2021年12月16日A公司因为B产品所用C原料药物料价格上涨而召开物料供应召集由公司总经理主持，公司生产负责人、质量负责人、质量受权人及采购部、质量部、销售部、生产技术部、财务部负责人参加的专题专题会议，讨论开发C原料药供应商的问题。会议上争论不休，各说各的理由，意见统一不了。如果你是该公司负责物料供应商质量评估和现场质量审计及分发经批准合格供应商名单的专职QA，并参加了此次会议，谈谈你认为对变更制剂所用原料药的供应商如何进行管理，才能将制剂所用原料药的供应商变更对药品的安全性、有效性或质量可控性产生的影响降低到可接受的风险水平。
作为药品制剂生产企业，变更制剂所用原料药的供应商几乎不可避免。如：由于原有原料药供应商因违反
由于原有原料药供应商出现环保问题，造成制剂所用原料药的供应中断；
由于原有原料药供应商搬迁改建，造成制剂所用原料药的供应中断；
由于原有原料药供应价格问题，造成需要开发新的原料药的供应商；
由于保证制剂原料药供应备用原料药，开发新的原料药的供应商；
由于原有原料药供应商变更原料药供应商名称（主体不变）；
由于其他原因需要变更制剂所用原料药的供应商。
针对以上制剂所用原料药的供应商变更可考虑采取以下风险控制措施：
一、制剂所用原料药的供应商变更申请的提出
制剂所用原料药的供应商变更申请，一般情况下由公司采购部门提出。当然也可以由其他相关部门提出。变更申请要列出，申请人、申请日清、申请部门、变更的原因、变更的理由。
二、制剂所用原料药的供应商变更申请应向谁提出
制剂所用原料药的供应商变更申请应当向公司质量管理部门提出。公司质量部门对制剂所用原料药的供应商变更申请进行初步评估分类。如果变更属于中等变更，应根据变更制剂所用原料药的供应商对药品安全性、有效性和质量可控性产生负面影响及可能对生产、市场供应情况是否造成影响，考虑果启动变更制剂原料药的供应商变更评估，并牵头组建制剂原料药的供应商变更评估评估小组，从法规的符合性，产品质量的安全性、有效性和质量可控性、产品生产的影响程度、产品市场供应的影响等进行风险识别、风险分析、风险评价，并根据风险评价结果采取相应的降低风险水平的控制措施，将变更带来的风险降低到可接受水平。
三、制剂所用原料药的供应商变更的分类
依据变更制剂所用原料药的供应商对药品安全性、有效性和质量可控性产生负面影响，可将制剂原料药供应商变更分为三类：微小变更、中等变更、重大变更。
微小变更：减少原料药供应商或变更原料药供应商名称（主体不变）。
中等变更：变更后的原料药供应商为已获得批准的原料药供应商。
重大变更：变更后的原料药供应商如尚未获得批准的原料药供应商。
四、对微小变更、中等变更、重大变更应采取什么样的风险控制措施
减少原料药供应商或变更原料药供应商名称（主体不变），按微小变更管理。
对此类变更不需研究验证，持有人在年度报告中报告即可。
对变更后的原料药为已获得批准的原料药，一般按照中等变更管理。
需要进行以下研究验证工作：
1、说明变更的具体情况和原因。
2、提供变更前后原料药的质量标准。
3、对变更前后的原料药进行全面的质量对比研究，与制剂质量相关的关键理化性质（如晶型、粒度等）应保持一致，变更后原料药的杂质控制应符合相关指导原则的要求。
4、对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行质量对比研究，变更前后样品的溶出曲线、关键理化性质应保持一致，杂质控制应符合相关指导原则的要求，制剂质量应保持一致。
5、对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验，应符合质量标准的规定。
6、对采用变更后原料药生产的三批制剂进行加速及长期稳定性考察，申请时提供 3-6 个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳定性不低于变更前。
对此类变更，持有人应当在变更实施前，报所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案。
如变更后的原料药如尚未获得批准，按照重大变更管理。
对此类变更，除应按中等变更进行相关研究验证工作外，还应进行下列研究：
如变更前后制剂的溶出曲线、关键理化性质等存在差异，一般需考虑进行生物等效性研究，如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。
对此类变更持有人应当以补充申请方式申报，经批准后实施。
总之，无论制剂所用原料药的供应商的变更属于何种情况，都应对变更采取充分风险管控制措施，确保制剂所用原料药的供应商变更对药品的安全性、有效性或质量可控性产生的影响降低到可接受的风险水平。
