一、前言
2017年10年08年国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》、2019年07月16日NMPA关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告和2020年07月01日NMPA 施行《药品生产监督管理办法》和《药品注册管理办法》。2021年国家药监局陆续颁布(试行)《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》、(试行)《已上市中药药学变更研究技术指导原则》、（试行)《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》，据不完全统计有九个省级药监部门又陆续出台了对药品内包材变更的法规进一步的解读。
经过解读药品内包材变更主要的内容体现在国务院办公厅、国家药品监督管理局在2020年实施的《药品生产监督管理办法》和《药品注册管理办法》及2021年实施的三个关于已上市药品（生物制品、化学药品和中药）药学变更研究技术指导原则的相关设备变更法规文件中，和九个省级药监部门对药品设备变更的法规的解读，作为药品上市持有人应该如何理解这十五个文件，希望通过此文能够给申请人一些理解，为了能够说的更明白一些，我以下述拆分的形式来给简单介绍一下：
（一）、国务院办公厅颁布的药品内包材变更相关法律法规
·文件
第二章
实行药品与药用原辅料和包装材料关联审批。原料药、药用辅料和包装材料在审批药品注册申请时一并审评审批，不再发放原料药批准文号，经关联审评审批的原料药、药用辅料和包装材料及其质量标准在指定平台公示，供相关企业选择。药品上市许可持有人对生产制剂所选用的原料药、药用辅料和包装材料的质量负责。
（二）、国家药监局颁布的药品内包材变更相关法律法规
·文件
·文件
第三十三条
确保质量保证体系持续合规，接受药品上市许可持有人的质量审核，接受药品监督管理部门的监督检查或者延伸检查。
经关联审评的辅料、直接接触药品的包装材料和容器的生产企业以及其他从事与药品相关生产活动的单位和个人依法承担相应责任。
·文件
第十四条
直接接触药品的包装材料和容器一并审评。药品审评中心建立化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器信息登记平台，对相关登记信息进行公示，
供相关申请人或者持有人选择，并在相关药品制剂注册申请审评时关联审评。
第三节
第四十一条
第四十三条
第四十四条
未通过关联审评审批的，化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器产品的登记状态维持不变，相关药品制剂申请不予批准。
·文件
二、基本考量；（五）辅料和包材变更
本指导原则包含生物制品上市后辅料、包材变更，及辅料、包材供应商变更。对于辅料和包材生产工艺变更、
五、生物制品常见变更类别及技术要求
（一）原液（
F、生产中直接接触材料及容器
变更事项：一次性储液袋、包装材料、容器和滤膜等变更
参考类别：中等
参考类别：微小
前提条件：
① 变更前后的一次性储液袋、包装材料和容器、滤膜等 等效（包括转运稳定性研究等）。变更不增加可提取物/浸出物 风险。包装材料和容器、滤膜灭菌工艺均不变。
技术要求：
1、说明变更内容及依据。
2、如涉及，更新直接接触药品包装材料和容器质量标准
（包括分析方法），说明标准依据，并进行变更标准或检定方
3、如涉及，详细说明更新包装材料和容器（如外观、构 成等）。证明包材和容器的适用性（如提取物/浸出物检查）。
4、如涉及，需进行转运稳定性研究。提供变更前后产品 生产过程控制及批放行检定对比数据。若涉及，需要进行原 液扩展的质量研究，证明直接接触材料和容器的变更对中间 产物或原液无影响。
5、如涉及，变更直接接触的一次性储液袋、容器、滤膜
等，应经过相容性研究和风险评估。
6、除特殊要求外，采用至少三批拟变更包装容器开展稳 定性研究，提供变更前后商业生产规模原液和制剂（如对制 剂有影响）至少 3 个月加速和/或降解条件下的结果（或做到
不合格为止）。提供变更后商业生产规模原液至少
7、制定稳定性研究方案。继续进行长期稳定性研究，以 确证原液（或中间产物）的放置时间。承诺报告长期稳定性 研究中出现的不合格情况。
·文件
第九章(变更包装材料和容器P37-41)
（一）微小变更
1、变更情况
此类变更包括但不限于以下情形：
（
（
（
2、研究验证工作：
（
（
（
（
（二）中等变更
1、变更情况
此类变更包括但不限于以下情形：
（
（
（
（
2、研究验证工作
（
（
的等同性
（
（
（
（
（三）重大变更
1、变更情况
此类变更包括但不限于以下情形：
（
（
（
（
（
和容器尚未登记或登记状态为
2、研究验证工作
（
（
（
（
（
（
·文件
第八章(变更包装材料和容器P37-41)
（一）微小变更
1、变更情况
此类变更包括但不限于以下情形：
（
（
2、研究验证工作
（
（
（
（
（二）
1、变更情况
此类变更包括但不限于以下情形：
（
（
（
2、研究验证工作
（
（
（
（
（
（
（
（三）重大变更
1、变更情况
此类变更包括但不限于以下情形：
（
（
（
（
（
2、研究验证工作
（
（
（
（
（
（
（
（三）、省级药监局对药品内包材变更相关解读规定
·文件
五、有关药品生产场地变更其他事项的说明
（三）境内持有人变更生产场地关联原辅包供应商、批量和生产设备等其他变更的，在完成充分研究、评估和必要验证后，整合相关变更研究资料，
属中等变更情形的可与药品生产场地变更一并申请办理。
·文件山西省药监局，
第九条【药品生产过程变更】
药品生产过程变更包括生产设备、原辅料及包材来源和种类、生产环节技术参数、质量标准等变更，确定属于药品上市后备案类变更的，经备案后实施。
·文件辽宁省药监局，
第四章
第十三条
·文件江苏省药监局，
·文件浙江省药监局，
第一节
第十二条
第十三条
第十四条
第十五条
1.持有人自行生产的。持有人向省局同步提交《药品生产许可证》变更申请、变更研究（生产场地变更及关联变更）资料和GMP符合性检查资料。
2.省内持有人委托省内药品生产企业生产的。持有人向省局提交《药品生产许可证》变更申请和变更研究（生产场地变更及关联变更）资料；受托生产企业同步向省局提交《药品生产许可证》变更申请和GMP符合性检查资料。
3.省内持有人委托省外药品生产企业生产的。持有人向省局提交《药品生产许可证》变更申请和变更研究（生产场地变更及关联变更）资料；在受托方通过GMP符合性检查后，持有人再次向省局提交《药品生产许可证》变更申请。
（二）《药品生产许可证》已载明变更后生产场地对应生产地址和生产范围，且相应生产车间和生产线已经通过
1.持有人自行生产的。向省局提交变更研究（生产场地变更及关联变更）资料。
2.省内持有人委托省内药品生产企业生产的。持有人向省局提交《药品生产许可证》变更申请和变更研究（生产场地变更及关联变更）资料；受托生产企业同步向省局提交《药品生产许可证》变更申请。
3.省内持有人委托省外药品生产企业生产的。持有人向省局提交《药品生产许可证》变更申请和变更研究（生产场地变更及关联变更）资料。
第十六条
第二节
第二十五条
·文件河南省药监局，
第六章
第二十一条
第二十二条
第二十三条
第二十四条
第二十五条
·文件广东省药监局，
第二章
第十七条
确定变更管理类别，按照有关技术指导原则和药品生产质量管理规范进行充分研究、评估和必要的验证，经批准、备案后实施或报告。
·文件四川省药监局，
第三章
4.申报制剂品种的，还应提供原料药的合法来源证明文件（包括原料药登记平台信息）、药品质量标准、检验报告书、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》符合性情况等复印件。药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器的合法来源证明文件（包括辅料、包材登记平台信息）、质量标准等复印件。
·文件甘肃省药监局，
四、生产场地变更管理
关联变更，应按照技术要求较高的变更类别经批准、备案后实施，同时持有人应关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。
一、第一要素（人物）
1、国家药品监督管理局（以下简称NMPA，这里我描述为局级老师）；
2、国家药品监督管理局药品评审中心（以下简称CDE，这里我描述为评审老师）；
3、国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（以下简称
4、省、自治区、直辖市药品监督管理部门（以下简称省级药监，这里我描述为省老师）；
5、药品上市许可持有人（以下简称
二、第二要素（事件）
事件1
持有人是药品上市后药品内包材变更管理的责任主体，内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求，结合产品特点，经充分研究、评估和必要的验证后确定内包材变更管理类别。
事件
境内持有人或药品生产企业内部内包材变更、境内持有人变更生产企业（包括变更受托生产企业、增加受托生产企业、持有人自行生产变更为委托生产、委托生产变更为自行生产）的，持有人（药品生产企业）应当按照《药品生产监督管理办法》及相关内包材变更技术指导原则要求进行研究、评估和必要的验证，向所在地省级老师提出内包材变更《药品生产许可证》申请并提交相关资料。
事件
省级老师按照相关变更技术指导原则要求开展现场检查和技术审评，符合要求的，对其《药品生产许可证》相关信息予以变更。完成《药品生产许可证》变更后，省级老师凭变更后的《药品生产许可证》在药品注册备案变更系统中对持有人药品注册批准证明文件及其附件载明的生产场地或生产企业的变更信息进行更新，生物制品变更中涉及需要向评审老师提出补充申请事项的，持有人按照本办法提出补充申请。
事件
境外持有人变更药品内包材，应按照相关技术指导原则进行内包材变更研究、评估和必要的验证，向评审老师提出补充申请或备案。
事件
生物制品变更药品生产内包材的，持有人应当在《药品生产许可证》变更获得批准后，按照相关规范性文件和变更技术指导原则要求进行研究验证，属于重大变更的，报审评老师批准后实施。
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