PCMO生产操作的范式变更
在2008年PDA启动了与PCMO项目相关的行动，来促进ICHQ8,Q9以及Q10系列文件的科学化的应用。PDA委员会的管理者们与法务部、质量咨询委员会以及生物技术咨询委员会、科学咨询委员会共同批准了该程序。
尽管这里有很多种不同的方式来解释这个概念，PCMO是遵从并涵盖了产品的整个生命周期，运用生产操作框架下的工艺耐用性的策略思想。这个项目主要简述了药品质量体系作为质量风险管理和产品知识管理的促成者。
PCMO的目的是，运用PDA的专家团队帮助研究用药品生产者和商业化的生产企业在实施ICH相关的指导原则（Q8、Q11），质量风险管理（ICHQ9）好人药品生产质量管理体系（Q10）时推动建立良好的操作文件和/或培训。
PCMO帮助各方进行更好的交流和沟通，包括来之生产企业、高校、监管机构的专家以及ICH的相关代表。PCMO的小组成员也参与到PDA的相关的研讨会。
PCMO遵循产品生命周期的管理理念同时也也有如下的一些观念：
为产品和体系的持续改进提供一种具有创新性的环境；
将科学性和技术性融入到生产质量管理中；
提高工艺过程的耐用性、风险控制的管理、产品知识的管理；
促进监管者和生产者之间的交流。
目录1.0引言... 11.1范围... 11.2目的... 12.0术语集... 23.0质量管理体系的角色... 53.1药物研发的生命周期... 53.2质量体系、GMP及CMC对产品质量的支持... 63.2.1 III期临床后期工作.. 83.2.2 风险与危害程度之间的关系... 83.2.3 风险评估和过程控制.. 93.2.4 将生命周期方法应用于过程验证... 93.2.5 工艺的持续改进... 93.3 在开发阶段的质量管理应用... 93.3.1一种分级的，阶段性相适应的方式.. 93.3.2 GMPs在不同类型的研发组织中的应用... 123.3.3 细胞库... 133.3.4 记录的一般要求... 143.3.5工艺探索集研发阶段... 143.3.6毒理研究阶段... 164.0开发阶段的质量体系和cGMP建议.. 195.0总结... 366.0附录：质量体系在细胞培养中的应用... 36
1.0
1.1
这份技术报告的范围包括治疗用蛋白药物从研发阶段到完成临床III期过程中与阶段相适应的CGMP。同时，还包括保证临床药物的安全性和质量的质量体系的实施。最后，本技术报告提供了保证产品从临床使用阶段到申报生产阶段产品的一致性的基础。这份报告将会持续关注现行的法规。
因从药物研发到临床III期再到商业化的过程（适用于大型制药企业）要求越来越严格，本报告提供以各种理想状态下的广泛的GMP领域的综述。与此同时，本文还为那些不以商业化为目标的临床药物的生产（例如高校、研究者、小型生物技术公司）提供一个基本的框架。
在商业化生产前，需要一种阶段性符合GMP的质量体系来保证蛋白质药物化学、生产和控制（CMC，药学研究）研究的合规性 (见 SECTION 7)。尽管本文的范围描述了GMP的要求，但是在生物制品的临床研究阶段有许多需要严格要求的CMC研究过程；特别是细胞库相关的研究及安全性考虑。在临床研究阶段，研发质量管理体系提供了一个框架，在该框架下GMP和CMC的要求都能适当的满足。
本文范围不包括已已经退市的产品（finished drug product manufacturing）。
1.2
本文的目的是明确在商业化前蛋白质药物的生产需要符合CGMP要求的重要性，并提供一些在临床研究阶段符合CGMP要求的实例。这些实例提供了从研发到完成III期临床试验过程中，官方期望的标准要求。
本报告阐明了一种与研发阶段相适应的处理方式来实现CGMP的实施。这种分级的阶段性相适应的处理方式，可以使研究主体在非商业化规模、放大生产阶段、商业化生产转移阶段均能提供安全的可用于人的临床研究药物，同事保持制造的柔性。与此同时，本报告也为那些不以商业化生产为目标的临床样品的生产提供一个基础框架。本报告不是一个监管性的指导原则。
Note：这份技术报告包含了一个延伸的文献目录(Section7.0)，这些文献贯穿了真个技术报告。估计读者对相关的参考文献也进行查阅。
2.0
API:原料药、药物活性成分
旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用，或者能影响机体的功能或结构。Note：也可称作药物成分。
BLA:生物制品许可证申请
一种向FDA提交的申请，包括工艺过程的描述，药学描述，化学描述，药理学，临床研究以及药效学研究。（与欧洲的上市申请相似）
COA:产品检验报告
供应商提供的原料的按照标准进行的检测报告，比如：鉴别、纯度、pH、颜色、微生物限度、内毒素等。
Cells at Limit of in Vitro Cell Age Used For Production生产终末细胞
Cells used forproduction which are at the limit of their in vitro cell age.Note:Also knownas,EOPC.
用于生产的细胞在限传代次内。Note：也可称作“End of Production Cell”
中国2015版药典解释：指在或超过生产末期时收获的细胞，尽可能取按生产规模制备的生产末期细胞。
CQA:关键质量属性
物理、化学、生物学或微生物的性质或特征，其应在适当的限度、范围或分布内，以保证产品质量。
CPP:关键工艺参数
此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制，确保产品的质量。
Drug Development药物开发
一种新药物开发全过程的通俗说法。一般包括药物发现、工艺过程开发、临床前研究（微生物/细胞培养/动物学研究）以及临床研究（用于人）。
Drug Substance：
Early Phase（通常指下面的临床研究）
Microdosing Studies微剂量研究
活性化合物在进入临床前进行的进行的人体试验，以加快药物的开发。研究者使用微剂量在少量健康志愿者或者病人（10-15）进行实验，收集药品在人体的药代动力学特点以及药效学研究。微剂量研究将不会提供安全性和疗效相关的数据，因为剂量太小无法引起正常的疗效。
Phase 1 trials
I期临床试验，
初步的临床药理学及人体安全性评价试验。一般为20-200人的健康志愿者。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
II期临床试验
一旦最初的安全性临床试验通过，II期临床试验将在较大的群体中进行，20-300人，在志愿者和患者中进行药效学的考察和持续的安全性考察。在Phase2a阶段将进行剂量探索。在Phase 2b阶段用确定的剂量进行有效性研究。
III期临床试验
III期临床试验的目的是证明新疗法相比于市场上已经存在的治疗方式或药物的优势。在更大的群体上（1000-3000）进行更加长期的关于安全性和有效性的研究。III期临床试验将帮助科学家确认那些罕见的副反应以及将药物的应用范围进行扩宽的一种准备。
End of Production cell,EOPC.
从MCB或WCB进行的细胞培养（与实际生产相符）培养到一定的传代次数或者倍增水平的细胞，传代次数或倍增水平与实际生产一致或者超出。Note：ICH的术语是“Cellsat Limit of in vitro Cell Age Used for Production”。
MAA:上市申请：
申请者想欧洲药品管理局进行新药上市的申请。与BLA或者是NDA相似。
方法确认：
方法验证：
非临床试验研究:
就本报告而言，非临床试验研究包括体内和体外的试验，在实验室的条件下进行相关的试验以确定安全性。这个定义不包括用人体进行的或者是临床研究，动物实验，或者是任何可以得出被测试物具有潜在功效的试验，也不包括对物理或化学结构的确认。
Pedigree（来源证明）
A statement of origin for a drug, activeingredient, or other critical starting material, that identifies the originalsource of the material and each sale, purchase, or trade prior co receipt by theuser, including the dates, names and addresses of all parties involved in suchtransactions.
一份关于药物、活性成分或者是其他的关键起始物料的来源证明，包括来源、销售、购买相关的证明，包括日期、姓名以及地址等。
工艺特性研究：
在工艺开发阶段进行用来评估关键输入变量和关键操作参数的可接受范围的研究。
工艺验证:
从工艺设计阶段到商品化生产，收集和评估数据，建立工艺能够始终如一地产出优质产品的科学证据。（FDA）
质量保证：
以确保所有原料药达到其应用所要求的质量，并维持质量体系为目的的全部组织安排的总和。
质量授权人（QualifiedPerson，QP）：
在欧洲制药管理协会中关于质量受权人的定义是对药物的批次放行负有法律责任的个人。法规规定药品的销售和使用必须经质量受权人根据相关要求进行放行后方可进行.QP必须欧洲的居民，必须有制药相关的工作和教育背景，可以包括药学、生物学或者是化学.QP可以进行注册或者可对其专业知识进行考核。近几年，临床试验药物也需要QP进行放行。
许多国家与欧洲签订了相互承认协议，QP也可被称做责任人或受权人。
注册稳定性研究批次
用于注册申报数据的评估稳定性的批次。
留样
每批次需要进行代表性留样，留样量应是两倍全检用量。
保存样品
中间样品和成品都应进行留样保存，确保中间样品检测或者放行检测进行重复。留样量应为两倍检验用量。
检测样品
任何食品添加剂、色素、药品、生物来源的样品....用于人体，或者是其他受监管的样品。
毒理研究
在动物身上进行的一系列研究，主要目的有1.最初安全剂量和随后的用到人体的剂量探索2.潜在的毒性靶向器官，以及毒性是否可逆的研究3.提供在适当剂量和管理计划下临床需要监测的安全参数。在毒性研究过程中，需要对动物进行组织学、血清方面的检查，来对药物的毒性、致突变和致畸效应进行评估。
3.0
3.1
当药物研发处于非临床和临床阶段时，这些新药的生产供应都来源于研究性的项目。将这些新药用于人体进行研究时必须保证其安全性，并且要有必要的质量属性来对该阶段的产品进行评估。当进行这个研究时，工艺的开发也是同时进行的。这些研究都应该为商业化可能做铺垫，并且完全的符合CGMP的要求。
工艺开发的目的是设计、研究以及验证一个工艺过程，并且这个工艺是可商业化的，并保证批间的一致性。原料药是药物中最关键的组成部分，将直接影响药物的质量。理想状态下，工艺开发应贯穿产品的整个生命周期，在产品获得批准以后也应进行工艺研究，能更深入的了解产品，并且能规避因产品潜在的缺陷导致的供应中断的风险。一个新产品的生命周期包括从产品的发现到产品退市，如下图所示：
图3.1：图中阐明了在产品开发过程中GMP行动随着产品知识的积累而增加。在产品开发过程中有些GMP活动开始的时间较早（例如：分析仪器的校验，文件的培训等），其他GMP活动的根据需要进行（例如：商业化过程的验证）。在全球的范围内GMP所要求的范围和细节可能会有很大的不同。比如，尽管R/D阶段并不在GMP要求的范围内，但是也有欧洲的审评员会在上市申请过程中对该阶段提出发补意见，比如细胞株相关的偏差管理。并且需要对使用动物源性/人来源的原材料进行潜在影响的评估，并限制这些材料的使用，如果可行，甚至在R/D阶段也会做出要求。
3.2
常规的保证生物制品质量的监管策略是包含CMC及CGMP的监管。质量体系需要保证所有的方面都涵盖到：
（1）CMC的要求都在递交到当局进行临床申请的文件中进行了描述。通常都记录在GMP来源的文件中，这些文件包括了生产及检测标准和控制。
（2）CGMP的要求需要将CMC的要求考虑进去并且包含在符合法规和指导原则的条件下进行的生产和/或检测，以保证产品的质量一致和/或产品检测符合制定的标准，包括纯度、安全以及质量属性等。
因为他们都是产品质量的重要支柱，所以在CMC及GMPs的考虑中常有重叠的部分。比如工艺开发及验证的要求，以及持续的工艺改进过程。当质量体系被视为包含GMP和CMC要求的一个框架时，这些重叠的部分就很好被理解了。
图3.2CGMP和CMC是怎么样共同保证产品质量
3.2.1III
工艺开发及验证是设计生产过程并证明该工艺可稳定生产高质量产品的一种练习。在2011年FDA发表的指导原则中申明工艺验证包括“从工艺设计阶段到商品化生产，收集和评估数据，建立工艺能够始终如一地产出优质产品的科学证据。”工艺验证通常在III期临床试验结束时在商业生产的规模下开展，采用工艺验证批次进行。工艺验证需要遵循产品生命周期的要求，需要将开发过程中的知识进行积累。这种方式可以证明工艺验证是一个持续性的过程。
工艺开发的目标和标准在产品关键质量属性确定的时候就首先进行确定，产品质量的保证可通过关键质量属性和一系列特定的操作来达到。在GMP范畴中，验证方案和报告属于建立GMP的原始文件，按照传统的要求，在ICH中对于生物制品及其衍生物在这部分应按照相关的指导原则进行。验证结果需要在上市申请的资料中体现，并且审评员会进行审评。在成功的进行工艺验证之后，验证过的工艺将在GMP的范畴里面重复生产出高质量的产品。
ICH Q8/Q9/Q10介绍了风险评估和QbD的方式来进行生物制品的开发和生产。工艺开发过程中增加的产品知识以及生产积累的经验所提供的科学性的理解将有助于建立设计空间，技术参数和工艺控制策略。质量风险管理的基础是生物制品开发过程中的学习。
3.2.2
l风险管理的内容包括风险的危害程度、风险发生的可能性、风险的可检测性，因此，风险水平的结果会随着风险管理水平的变化而变化。
l关键质量属性（CQA）是基于风险的危害严重性并且不会随风险管理的结果变化而变化。
l关键过程参数的确定是与参数对关键质量属性的影响相关联。它是基于发生的可能性和可检测性，因此关键过程参数是会随着风险管理的结果变化而变化。
3.2.3
非常重要的是需要认识到质量不是通过产品检测出来的，而是质量源于设计。为了设计适当的工艺流程和控制步骤，并确保产品始终符合预期的可接受标准，风险危害分析应贯穿于产品研发的各个阶段，包括非常早期的阶段。尽管某些产品的属性被认为是非关键的，为了确保产品的一致性其也必须符合可接受标准。在产品的研发和产品生命周期管理中生产工艺或者分析方法的变化应被视为获取产品和工艺知识的过程。实验设计和统计分析工具可用于将要或者已经建立的产品可接受质量结果以进一步确认工艺范围和产品属性或者参数。
3.2.4
ICH Q8/Q9/Q10中还强调介绍了在卫生和加强监管方面加强合作的必要性。行业实践是在提交注册中描述一组简明的信息和活动（美国BLA；欧盟MAA），并提出一个建议/宣布的验证计划，以及任何进一步研究活动的计划。在这种方法下方法下，大部分验证数据、结果只能在现场获得。经验表明，监管当局经常要求在提交的文件中包含更多的细节。通常CMC和GMP方面的联合权威检查小组进行现场核查。
3.2.5
最后，理想的操作状态是从产品研发开始至商业化的整个阶段进行持续工艺改进。在产品上市销售前的研发周期中，产品质量应该保持持续的改进。临床后期和上市许可的质量要求更为严格，一个必要的目标要求是确保每个阶段完成了充分的质量研究足以为后续的阶段提供桥接和基础。灵活性是成功的工艺研发和放大生产的关键组成；一个成功的管理和文件持续改进的系统是GMP的关键组成要素。
3.3
3.3.1
质量体系和CGMP应该分阶段应用于临床研究阶段从开始至结束的产品测试。出于本指南的目的，我们将分为五个步骤进行阐述。
1. 研发，当蛋白分子被创建，研究和评估是在实验室场所进行。
2. 毒性研究，在动物模型的生物活体中获得第一个蛋白分子安全经验。
3. I期临床，临床研究的第一阶段主要关注产品对人体安全性评价。
4. II期临床，在人体内进行药物剂量和药代动力学研究，并评估蛋白分子的活性。
5. III期临床，在更大规模的人体试验中试验多个批次的蛋白分子，以评估安全性和有效性，并为商业化生产许可提供支持。
质量体系和CGMP应该分阶段贯穿应用于动物和临床阶段的药物研究和评价。在研发和毒性研究阶段，严格意义上不适用于CGMP。在这些阶段中，关键质量体系原则是足够批次的生产和蛋白分子描述以支持后续的临床试验。用于临床前安全性研究如药物交叉反应和毒性研究必须和将用于人体试验的物质相似。这可以确保临床前的数据可用于支持用于药物（API）在人体试验阶段的调查和研究。用于放行临床批次的相关描述、原始文件和充足的标准物质在这个阶段建立。在I期临床药物放行前应有对标准品清晰的文件。强烈的推荐实验室仪器的维护和校准需有证明文件，并且毒理实验室和动物设施要求符合GLP。同样重要的是评估毒性研究材料中的内毒素水平，由于其对研究结果存在潜在的影响。
在临床试验阶段，重点在于产品的安全性和药代。在早期调查研究阶段当生产用于人体研究的小批量蛋白产品时，CGMP原则应该被实施。要求分析仪器设备的校准、维护和过程的清洁须有证明文件。当为了满足临床试验的要求生产更多的产品，为了获取更多对产品和生产过程的理解，以及为了为商业化生产做准备，CGMP应该被严格实施。注册稳定性批次生产时，应完全实施CGMP。
I期临床阶段，基本的文件记录和设备操作应该遵守CGMP原则，但是在一些活动的细节方面比临床III期或者BLA/MAA提交文档。例如，因为I期临床阶段的最终工艺没有确定，批记录不需要要求可接受的批量或生产周期。尽管如此，当工艺从实验室规模转移至中试规模时，期望有文件化证明的批量和产品质量。实验室规模和中试规模的批次建议经过被批准的放行检测方法SOP检测。这些信息有利于为CGMP批次放行建立最初的技术规格。目的是表明质量是在过程中被设计出来的。
一种有用的概念上的形式是回顾早期的研究发展，为将来的研究发展提供基础。技术规格和工艺参数的演化过程被文件化记录并且这些变化的过程可以追溯到早期的研究非常重要，这些参数将被记录用以支持后续可接受标准的建立。同样的，I期临床的设备也与最终的设备不一样。例如，为确认设备是否满足其预期的用途需进行IQ、OQ，所有设备的PQ不太可能在这个阶段实现。如果在I期和II期CGMP设施，如注射用水系统和纯蒸汽，这些系统必须被验证。高效过滤系统必须被证明在一个很小的值。
当技术报告的范围未包含药物有效成分时，应该认识到药物成分可能在生产过程中的某些步骤被带走，例如活性成分失活。不管在临床的任何阶段，这些步骤要求需要经过验证。同样的，对API生物活性相关任何步骤，如重组蛋白复性步骤，也应考虑经过验证。
确保可能会用到的起始物料应是从可信赖的供应商处获得符合药典级别的物料。对于未分级或不常使用的物料，应该和质量团队进行讨论决定。在1期阶段，需要对供应商进行一些小的要求，例如批号必须被记录、供应商的COA必须被检查。起始物料潜在不稳定性问题应该由工艺开发部门进行确认。应建立起始物料的暂定有效期。在2期阶段，批次的放行应结合供应商的COA同时应经过质量至少一种鉴别测试，基于风险的考虑，额外附加的工作是必须的。对关键的/不寻常的物料供应商进行审计，使供应商很好的理解变更及时通知和分享自检结果。
在制备一致性的批次前，所有的设施设备系统，物料处理程序、清洁和灭菌程序，实验室分析方法需要经过确认（设备和设施）和验证（确认生产流程，如生物反应器灭菌的组件和媒介）
附录3.3.1研发阶段的CGMP和质量体系要求
3.3.2 GMPs
生物药领域的研发是复杂的，但可以看作是由进行临床尝试的3种类型的主要机构组成：1）大型制药公司/生物制药公司 其主要目标是获取一个从研发到上市销售的产品；2）初创公司 其目标是完成产品从研发到临床I、II期后卖给另一个公司或者进入具备条件的III期临床机构。3）大学/资助的研究人员 期目标是为发表相关论文而进行小的临床尝试。这三类机构的能力和资源各不相同。另外，这三类主要的机构需要经过资质认证，因此其经常与生产商和检测实验室签订GMP质量协议。
大型制药公司/生物制药公司有能力建造多产品的设施，因此能够制备与上市销售质量相近的蛋白质产品。随着每年几个主要蛋白质产品的研发这些设施可能已经存在。为了在整个研发过程中保持一致性，这些公司更倾向于使用接近市场或商业级的过程和系统控制来生产所有的蛋白质。
另一方面，由大学/资助的研究人员每年只能在实验室环境中生产少量的蛋白质。对于几乎没有其他治疗方案的患者来说，他们可能进行小规模但高度监控测试的试验。在决定是否对这些试验进行GCP检查时，监管机构确实考虑了风险因素，比如参与临床试验的组织所具备的经验。
因此，与病人安全直接相关的项目测试是必须强制遵守的（无菌、鉴别、纯度、strength等）。为了减低生产和/或分析的风险，通常推荐采用质量管理文件来控制和监督实践操作。
初创公司通常和大型制药公司和大学/资助的实体之间开展合作。实验室环境下的GMP体系应该关注基础的质量体系原则，如：文件化的生产方法和测试结果、基本的设施/设备条件资质（包括清洁/卫生/灭菌和使用），分析方法的可靠性（关注安全性和蛋白质功能测试）、筛选适当的起始物料（包括工艺用水）。
应该指出的是早期阶段不合格的质量体系可能会对在动物试验/临床试验中产生的数据产生不利影响，导致动物实验/临床试验使用所生产的物质发生变化。进而对患者/患者安全产生影响。因此，我们建议对任何GMP操作的质量系统进行基于风险的评估，以识别和降低这种风险。
3.3.3
关于细胞库的检测要求在ICH指导原则（Q5A、Q5D）和许多官方发布的指导原则中均有描述，研发质量体系应包含这些要求。在研发阶段这些标准的执行都是逐步完成的，在这个过程中可能涉及到ICH的不同领域，同时需要与监督管理部门的审评委员会进行相应的协商。
CGMP关于建库方面的要求包括适当的建库批记录，细胞库的保存条件及检测项目，适当的隔离和放行，还应包括对保存细胞库的容器进行维护以及放置混淆的程序，比如适当的贴标程序。还需要对原始宿主细胞建立过程中使用的动物源性的材料的质量重点关注。原始宿主细胞库的建立过程通常需要使用到血清。但是应尽量避免使用动物源性的材料。如果必须要使用生物源性的材料，需要对这类原材料进行充分的控制（例如胎牛血清），并且需要大量的这类物料的来源证明性材料。
因为细胞库的质量将直接影响蛋白质药物的安全性，所以即便是在I期临床试验开展阶段的细胞库研究也需要有非常严谨的程序、规范操作和文件。在CMC的研究文件里，宿主细胞传代历史证明性材料、外源性物质检测结果以及产品生产过程中细胞库的控制是非常关键的一部分材料。
3.3.4
在药物研发过程中，生产出可供药理毒理和临床研究的样品十分重要，但与此同时研究过程中的记录也是十分关键的。这些记录包括临床前的工艺开发过程记录，临床样本生产期间的工艺改进的研究记录，技术转移的相关记录。
研发过程的记录必须在良好的记录填写规范下进行记录，保证记录的完整性和可追溯性。包括使用不可擦拭的墨水进行记录，对记录规范进行要求确保记录的原始性，在记录中清晰的签署人名和日期。鼓励尽可能的使用标准化的程序、文件和清单，但是在药物研发的后期记录的规范性变得越来越重要。
在药物研发的过程中，记录产品开发过程、增加产品知识的记录文件是一个关键的可交付成果。药物研发过程中实验人员应在做实验的过程中将操作记录在相应的格式化记录中或者是实验记录本中。在一些国家，记录在记录本上的记录需要第二个人进行会签，来保证对知识产权的保护。对于使用到关键性报告、研发历史报告以及申报资料里面的数据需要一个有技术背景的人员对数据的准确性、真实性和完整性进行确认。这些档案必须妥善保存并保证其可查阅。对于关键性的研发档案应考虑进行硬盘或者电子备份。
3.3.5
在早期的研发过程中得到的都是一些研发数据并不会有用于临床的产品。为了后续研发知识的积累和对质量的风险管理打下基础，应对前期研发获得的产品信息进行适当的管理。这样做的好处在于对临床期间以及商业化生产期间的所有研发的一个支持，并能更好的保证产品质量。
产品质量不是检测出来的而是设计出来的，在产品研发的多个阶段均应进行风险分析，包括最初的探索阶段，对关键工艺参数对关键质量属性的影响进行研究。在这些数据基础上，形成对CQA进行过程控制的策略。这是一个相互影响的过程，并规定了在研发阶段CGMP理念和规程的延伸应用。
例如，在研发过程中进行的实验应该是科学的，有良好的记录和可追溯性的。原始记录应该提供足够的信息，以确保这一阶段与未来毒性研究和临床试验的一致性，并确定潜在的风险和变更来源，并适当减少或控制。要做到这一点，研发人员应了解cGMP原则。最好的做法是在cGMP的原则和实践中正式培训研发人员。至少，研发人员必须有好的研究实践和良好的记录的实践培训，以确保生成的数据在一个有效和可追溯的方式下被记录、复核和归档。过程开发的管理人员应负责监督其区域内的操作，并采取适当的质量保证（QA）投入。至少，管理层必须确保设计的过程是可扩展性和移植到GMP生产环境，并且没有影响CQAs（关键质量属性），通常在学术方面没有影响CQAs。通常在学术环境中，这个过程是不可逆的，因此制造临床试验样品前需要多次重复小规模试验过程。
管理层的主要目标应该是专注于知识开发和保留，以确保在开发和生产的后期阶段取得成功。除了良好的文件实践，管理人员应确保设备在技术上符合其预期用途，并进行适当的校准、维护和清洁。据了解，为研发活动水平的设施和设备，确认和控制可以基于业务需求的变化（见表4）。质量标准应允许一个生产产品的关键质量属性的过程与预期的设计。为了达到这个目标，质量标准应该包括以下主题：
•填写记录和复核数据和报告的规范要求
•实验记录本/日志有相同的一致的储存和使用
•技术报告/变更历史报告，包括变化的历史
•实验过程
•对偏离实验结果的跟踪
•物料管理
•设备调试和确认
•设备校准、维护和清洁
•方法和方法验证
•管理参考、控制和标准的程序
•制造过程知识和转移。
QA的参与会增加在研发阶段。最初的研发活动可以由过程开发科学家和业务团队共同管理。这些小组对这些过程活动有可交付的要求，并对他们的工作质量和文件负责。在开发过程中，当为临床Ⅰ期的研究做准备时，QA的参与和监督变得非常重要，因为工艺参数已经获得，并且生产过程被转移到生产领域来生产临床样品。QA可以帮助确定是否需要进一步的开发研究。
研发过程产品知识和相关的产出都得益于在商业化的生产中研发团队的管理和支配。在工艺开发过程中增加的数据和产品知识也可用来决定是否需要额外的研究数据。保证生产和检测的范围在制定的标准内，自检应程序化和文件化，因为质量或者是其他的合适的代表会组织周期性的审计。在该阶段进行基本的变更管理和产品知识管理是有好处的。
3.3.6
为了减少使用状况不良的细胞或种子在毒理研究阶段造成的潜在可变异性，强烈建议在适当的时候对细胞/种子库或者工作细胞/种子库进行质量确认。需提供其种属的测试证明以及历史情况，才能将细胞库用于研究。无论什么细胞被用于毒理研究批次的生产，用于生产制造的任何细胞或种子应有关于其检测方法及历史情况的来源阐述文件。
为了辨别潜在的风险和确认杂质，我们建议在毒理研究阶段使用有代表性的样品，最好是用于临床的样品。在为毒理研究生产和检测样品时，其生产工艺和检测方法还未开发充分。第一个人体剂量（1期临床试验）的安全数据是基于毒理研究的结果，因此分析检测方法必须充分科学和适用于检测用途。用于符合GLP要求的毒理研究的样品必须依据CGLP的要求进行检测。
生产工艺应该有一个批记录或方案（已签批但未生效）进行描述。操作记录应该足够详细的对制造和控制进行记录，以考虑为后续生产中的样品复测提供帮助，当然记录中还应包括在操作中的非期望事件和与方案不一致的变更。记录还应包括评估测试样品与为临床1期生产的GMP样品的差异性。企业应该考虑在严格的控制条件下生产毒理研究和稳定性样品，因为这样可以从分析方面获取样品更好的一致性和对样品有更深的理解。如果企业或者研究机构内部不能实施生产，他们可以考虑提前外包合同，为了确保他们的样品在受控的条件下生产。
应该认识到在某些情况下，为毒理研究制备的样品可能在后续用于临床研究。以防万一，可以委托QA/QP对流程、工艺中间控制和原液生产过程的文件进行充分的分析和评估，以评估其是否符合下面第3.4节中列出的标准和要求。牢记毒理研究的目标，需要强调的是，非临床研究中使用的样品应该与临床试验样品一致，以便正确解释后续临床研究（例如药物代谢动力学研究）的结果。一些企业选择在符合GMP条件下的厂房生产毒理研究的样品，是为了减少失败的可能，以及利于获取更多额外的可接受的分析数据和一致性更好的样品。上述不是强制要求，但是高度推荐。
以确保原料药符合纯度和活性标准，从而降低病人的安全风险。因此，在此临床阶段及生产阶段中，所有临床样品必须在必要的cGMP要求条件下进行生产。应当注意到，由于临床开发阶段和生产所需规模的不同，生产区域和设备类型（例如：实验室、中试工厂、商业生产区）可能差异较大。
应基于风险的方法将cGMP应用于从1期到3期的全部临床生产。对于某些项目（例如：方法验证），药品在开发的不同阶段要求变化很大。但是，对于其他的项目（如：培训，设备校准，内毒素和生物负荷测试），从临床1期到3期的要求都是一样的。对于某些人员规模有限的机构（例如：研究机构，大学），由于没有正规的质量部，未直接参与生产操作的经认证的技术人员应复核完成的生产记录，以确证生产执行情况以及记录是否符合要求。对于这些较小规模的机构，性价比更高的做法是聘请QA顾问对系统进行审计，以及作为“QA部门”对原料药（API）的生产工艺和操作进行管理。
通常情况下，在注册用稳定性批次完成生产后，生产控制水平和cGMP符合要求会显著增加。后续的变更会带来风险，如对分析方法问题进行后续鉴别或后期生产工艺变化，会造成研究患者数量的大量增加，同时变更后的稳定性数据也不再适用于最初的BLA/ MAA申报。分析方法后期的优化范围如果超过了最初的控制点，将需要进行方法可比性研究，以证明该新方法在效果上等同于注册稳定性批次时使用的方法。
设备和方法的确认在不同的阶段中使用，其确认的水平随着工艺和方法的完善而不断提高，并在进行注册稳定性批次生产时对工艺和方法进行相对完善的定义。在此时，在受控条件下生产的注册用稳定性批次能够满足商业化生产的预期。
在商业化生产规模的厂房中生产，通常一个特定的时间段只进行一个品种的生产，同时生产按照项目模式进行管理，相比之下，临床样品生产厂房通常会考虑多个产品同时叠加进行生产。这种生产的组织应防止交叉污染。同时，必须采用充分的清场流程。因此，在可行的情况下，使用一次性用品和/或设备部件能够提高生产效率，同时保证cGMP符合性。这种一次性的或“单次使用”的物品，可以减少灭菌和工艺管路/容器的清洁数量。还有一个额外的好处是可以减少对这些用品和/或设备实施清洗灭菌确认及验证的数量。这里有几个例子：一次性生物反应器、管道、过滤器、培养基和缓冲容器。在早期的临床阶段，不太可能实施足够的批次的充分清洁验证，以实现一致性评估，因此处于早期阶段的厂家，特别是多品种生产的厂房，需要依靠对不同产品进行清洁确认和区域清洁，从而对不同批次和不同产品之间的设备和厂房进行管理。
对于生产工艺的理解应该从研发开始直到临床3期。期间获得的关于可接受范围、关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）的信息都应该进行记录，并在商业生产的实施中进行评估。通过于不同的分子属性以及不同的工艺参数对于CQA影响的严重程度确定适合CQAs和CPP。当CQAs确定后（基于安全性和有效性的潜在影响），确定相应的CPP，能够对工艺参数和产品质量之间的关系提供证明。
此外，生产控制策略描述应该包括关键控制点的控制和监控。应根据情况使用ICHQ8-10原则，同时应考虑生产过程中的许多变量。基于风险的方法应用于工艺验证研究。为满足工艺验证统计的可信度，需要从早期阶段的开发数据中对各数据点提供统计学基础的有效数据。基于此，所有数据都应进行收集。需要在提交申报之前对生产工艺和相关分析方法进行验证。在原料药开发的生命周期中，不断加强的CMP要求概念（cGMP的横跨连续性），可以在10页中看到。
4.0
这一部分的技术报告列出了从研发到3期临床阶段中，实施开发产品CGMP和质量体系的建议。这些建议反映了随着开发进入后期，CGMP期望值在不同阶段的不同方法中，要求会逐步增加。为使报告中的建议对于用户更加适用，本文按不同系统以表格的形式进行呈现。
a) 在欧盟，用于临床试验的IMP的生产，不考虑临床试验的阶段或生产来源（学术或商业组织）都要求在有授权并检查合格的工厂执行。该授权是一个MIA（IMP）且该工厂要求有质量授权人（QP）服务来确认批次。没有MIA（IMP）的工厂将会导致在申请临床试验授权（CTA）时耽搁，因为评审员要求EU生产和进口的产品均需要该授权。
b) 在合理的控制下，共用设施可以接受。当多产品平行生产时，需应用高质量标准。在共线生产大宗蛋白质（如细胞治疗、病毒疫苗）的设施的控制方法应该更严格。
c) 由于业务原因，期望企业在研究的后期即选择采用严格的措施。
d) 在临床阶段产品与上市产品共线生产的设施中，要求符合GMP。
e) 请注意：ICHQ7定义的范围是“本指南不包括所有疫苗、全细胞、全血和血浆、血液和血浆衍生物（血浆分离物）和基因治疗API。但是，包含使用血液或血浆为原料生产的API。注意，细胞物质（哺乳动物、植物、昆虫或微生物细胞、组织，或动物来源包括转基因动物）和早期程序步骤需要应用本技术报告中描述的CGMP原则。另外，本指南不适用于医用气体、大宗包装（医疗）药品、和放射药剂的特殊无菌生产/控制。”
f) 适用时，地域性要求也需要应用（如欧盟工厂主文件/CGMP认证，欧盟GLP认证，欧盟产品标准文件（PSF），欧盟质量授权人，所有参考附件13）。虽然PSF是一个附件13的要求，但其结构并没有特别说明，其是一个或一系列受控文件。建立的条件作为CTA的一部分应转移至PSF以促进其在生产、测试和QP认证中的合规性。所有CT/IMP生产阶段都要求有一个QP。
g) 应在用于临床试验的药物（API）的生产中引入QRM原理的使用，用于确定GMP等级。例如：可开展风险评估用以确定API的溶解性、毒性和活性没有完全特征化的清洁验证的程度。该风险评估应不仅考虑清洁正常操作，还应考虑失效模式。
h) 注意，IMP在欧洲将经历两个阶段放行程序。第一，QP的技术放行，将审核生产批记录以确保产品按照相关的产品标准文件（将在PSF中）生产并符合GMP。欧盟GMP附录13提供需要包含在PSF中的文件的指南。第二，应该有一个由临床责任人的法规放行。生产商应该有看到CTA及其封面信，其可能有特殊条件，包括一些生产中的，因为CTA的同意即包含在该封面信中。
i) 大宗蛋白的分析是显示关键质量属性的典型标准蛋白生化和微生物分析测试，其选择可在预期使用的适用性基础上进行说明；稳定性测试可仅限于可能显示稳定性的生化分析；在低温下储存的则不需要。
5.0
总之，这份技术报告可以帮助告知或培训这些参与在小试、中试、大规模的临床蛋白药物（API）生产中制定计划、进行生产试验和批准的人，贯穿整个药物研发活动，甚至是一些不属于GMP范畴的领域（如前期研究开发和毒理试验）。它的有效执行对于确保药物安全是至关重要的，同时为研发期间的分析过程和方法的开发提供充分证明建立基础。报告中的信息可以帮助制造商—无论是科研机构还是准备启动或正在建立公司的个人，基于科学的、良好的实践和合规标准作出适当风险决策。
6.0
在研究或者研发活动中会伴随最初细胞的开发，这个过程应该被记录于专门的科研本或者开发报告里。同时被记录的信息还应该包括：主细胞来源；基因构建路线和最终构建基因的信息；关于克隆、细胞系重组的方法路线的文件。
记录中应该包含所有使用原材料的相关记录，例如：使用的试剂，用于细胞生长组分的来源（尤其是来自于人和动物的组织），用于构建准备，用于形成最终重组细胞系（例如其来源、研究资料或登记的细胞库）及主细胞库。原材料的检测报告和标准必要时也应该进行修订。直接来源于动物或人的原材料应该特别注意，例如必须要有病毒/TSE安全的证明报告。如物料被用于细胞库，则该物料应严格执行欧洲药品管理局发布的XX文件。
一个主细胞库来自于一个细胞克隆（也被称作一个源或者一个登记注册的研究用库）。主细胞库是最适于用于临床前（毒理研究）和临床1、2、3期研究的。主细胞库的代次应该固定，且在文件或批记录中被批准。如果主细胞库用于人体试验用的原液的生产，则高度建议质量保证部对这些活动进行审核和批准。用于主细胞库操作的设备和程序应该设计成能够控制污染和交叉污染和使用其他控制措施（如使用生物安全柜、压差保护、带有隔离器操作生产等）。当多条细胞线在一个单独的区域进行操作或一系列的设备用于不止一条细胞线时，这些程序应该能够防止交叉污染和混淆。
从临床到商业化生产，不论用于人体的任何阶段，对主细胞库进行适当的确认和维护是必要的。对于连续的商业化生产明智的是建立工作细胞库，它对于保证有一个稳定和一致细胞来源的临床试验也是一个适当的考虑，建立一个足够的主细胞库来满足产品潜在的生命周期也是一个明智的考虑。工作细胞库的代次在批记录中应该被记录，应该有程序能够防止污染、交叉污染和使用其他控制措施，这些描述同样适用于主细胞库。工作细胞库的确认可以只做主细胞库确认活动中的一部分。建议在临床3期之前建立工作细胞库。
使用主细胞库和工作细胞库用于临床早期药物或者商业化产品生产的制造企业应该对其进行适当的确认。在一些潜在的外部研究机构也必须进行污染与交叉污染风险的控制。应该依据当地法规和ICH指导原则进行细胞库的确认。主细胞库和工作细胞库在放行前必须进行可行性确认。
在临床开发阶段想获得更高产或更稳定的克隆需要做一些事情，如对新的克隆做一个可比性的评估，全面评估任何可能的潜在差异以及新克隆对临床开发计划的影响。一旦最终工艺流程确定，这个终末细胞（达到体外传代限制的细胞）应该对其特定的表型或基因标记进行鉴定和纯度确认。在ICHQ5A、Q5B和地区指南中有关于外部研究机构也应该自主对终末细胞进行确认的描述。终末细胞确认的资料可作为未来调查的参考。终末细胞确认应该在独立的区域或洁净室内进行。
QA参与潜在高风险的过程，如细胞建库、病毒清除确认是明智的。对于有临床药品供给的生产商，细胞库和病毒确认是要开展的，且QA必须对涉及的操作进行监督。
