阿尔茨海默病药物研发为什么这么难?
药品研发

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1年前
发病机制目前仍然不清楚,其主要病理特点为β淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)在脑内沉积而形成的老年斑和神经细胞内tau蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT)等,进而导致神经细胞损伤和死亡(见图1)。因此主流的病因学说包括胆碱能神经丢失学说、淀粉样假说和tau蛋白学说等。 目前AD药物的研发思路主要有以下4种: (1)抗tau抗体:针对各种多聚体、构象、磷酸化状态,但尚不清楚能否进入神经元内起效 (2)阻断细胞外tau:虽然tau如何释放到细胞外的机制尚不明确,但有证据提示tau会通过细胞外间隙在细胞间传递 (3) β分泌酶和γ分泌酶抑制剂:预防淀粉体前提蛋白经产淀粉样蛋白途径生成Aβ (4)抗Aβ免疫疗法:可能以Aβ单体、低聚物或斑块等为目标 2. AD的检测诊断技术不够简便 2011年美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病学会(National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association, NIA-AA)提出的AD诊断指南将AD分为三个阶段:痴呆阶段、痴呆前有症状阶段和临床前无症状阶段。临床上许多患者到了有症状阶段才开始注意疾病,但已错过尽早开始治疗的时机,加大了治疗的难度,使得药物研发更加艰难。因此通过简单方便的测试在临床前无症状阶段即发现AD非常关键。
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2年前

1. 神经细胞不可再生,因为一些种类的Abeta或者Tau蛋白的毒性受损之后不可逆,即使患者接受抗体治疗,抗体中和Abeta或者Tau的有毒种类,只能起到让病情不再恶化的效果,不能修复神经提高认知。前阵子看到有研究说发现海马体可以再生,如果真的能证明神经细胞有机会再生将会是对于治疗的巨大推动

2. Abeta的聚集和Tau的升高是个缓慢的过程,从初始累计到发生认知障碍有可能需要20年。有阿兹海默家族病史的人有很大的发病几率,但同时还有散发性阿兹海默,目前原因不详。“早发现早治疗”是最理想的效果,但几十年追踪每一个个体是不现实的,目前也没有任何一个biomarker被批准用于临床

3. 针对这个病有两个主要假说,Abeta和Tau,所以业内也大致分成这两大派别。两大派别各执一词,好像也并不想接受对方观点。有研究说Abeta triggered Tau (不知道中文怎么翻译比较严谨),但也有说Tau triggered Abeta aggregation。但因为两个派别各守己见,这一个方向没有研究清楚。其实个人认为应该透彻研究这两种蛋白的关系和作用,但底层砖工没有发言权,大牛们还是在继续diss对方观点(´・_・`)

4. 在今年Roche和Biogen接连砍掉Abeta antibody trial后,业界一片哀嚎,除去之后学术界不好拿钱的影响,其实未必不是件好事——让学术界的砖工们能更专心研究发病机理。目前临床中的BACE inhibitor都表现出了神经毒性,说明有可能beta sycretase还是有别的作用,但这样如此仓促地上临床有可能使得很多认知障碍本不严重的患者在给药之后加重认知障碍——这本可以在临床前测试时发现从而避免此悲剧

想多说两句Biogen三月砍掉的Aducanumab,一度被认为是能够治疗阿兹海默的抗体。它与其他抗体不一样的地方是它是纯人抗体,从一位amyloid burden足以导致AD,但认知正常的老太太体内发现。Biogen把Aducanumab推向临床时其他公司也把之前砍掉的Abeta抗体临床“复活”,但没想到几年后这些临床又被接连砍掉。Biogen宣布Aducabumab临床不再继续的消息不仅给业界当头一棒,它的股票一天之内跌掉了30%。这是一个很有趣的消息,当Pfizer砍掉整个神经学部门时股票不跌反涨,而且今年早些时候Roche砍掉Crenezumab临床对于它的股票没有影响,因为早在一年前它就公布这个药对提高认知没有帮助。更有趣的是和Biogen共同合作临床的Eisai头头在三月初公布“Aducanumab的临床数据很有前景”。这个抗体从一开始到公布终止临床的前一天,所有人都认为它对认知有提高,它是目前最有可能治愈阿兹海默的药——只是说一个有意思的事情,不想引入阴谋论

近100年来人类在医学上的发展突破令人赞叹,但不可否认的是对于一些疾病现在还是无能为力,想想看其实人类还不能治愈感冒,“吃药七天好,不吃药一周好”。有人说人类将在30年内攻克癌症,希望阿兹海默是在那之后下一个被攻克的疾病

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1年前

GV-971有意思

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2年前

1、这两年来,医药巨头针对Aβ或tau蛋白来治疗AD的药物相继宣告失败,辉瑞干脆就宣布放弃治疗AD和PD的药物研发。研发失败我倒不觉得奇怪,奇怪的是为什么在这个方向上有那么多药企前赴后继。Aβ蛋白沉淀或tau蛋白过度磷酸化本来就只是AD发展过程的中间产物而不是诱因,只是具有相关性的不同方向的表现,那针对两个中间产物的药物怎么能够会有稳定可靠的疗效?才怪!这路可能会越来越被证明是歧途。

2、近年有些研究者也在关注大脑(主要是海马)神经元再生与AD之间的联系,希望通过海马神经再生来治疗AD。比如,刚看到由 中国科普博览 发布的这篇文章:中国科普博览:成人脑中存在新生神经元吗?新研究为攻克阿尔兹海默症带来曙光,也提到这方面的研究。 对于这个方向,我也是很怀疑的,这会不会又是一条歧途?

实验我是没条件做了,不过可以做个思想实验:假设AD的病因真的是因为海马缺乏新神经元再生或再生不足,那么,我们将一个普通人大脑的海马全切除会如何?显然,从逻辑上说这会导致他完全没有海马神经再生,按照前述假设,他当然会痴呆。

可是,——请注意,脑科学领域著名的患者H.M.(Henry Molaison),从1953年27岁切除双侧内侧颞叶(自然包括海马),到2008年82岁去世,历经55年,期间长期在配合做认知和记忆实验,除了出现部分逆行性失忆和无法形成新的长时记忆,并无发现他有痴呆症状,智力正常,甚至日常生活基本没有影响。[1]。

所以,恐怕H.M.这个例子便足以说明海马与AD的关系不大,AD的发病起源不会在海马上。而希望依赖海马神经再生来治疗AD的设想,恐怕也是不大可行。最好不要又盲目的几十亿上百亿的争先投下去,弄不好“曙光”变成“输光”,会心痛的。

3、目前针对AD的治疗药物几乎都陷入困境,最主要的原因是未能弄清楚其发病机制,而更根本的,是我们未能弄清楚大脑系统性的工作机制。这些药物的研发,基本是针对表象而非针对机理。碰巧砸到,那就赚了,失败了,也正常。

打个比喻,你的电脑工作异常,让一个初级电工来维修,可他对电脑的工作原理、电路结构、信号流程、软件等等都不知道,怎么办?他只能依靠表面的检测,发现某些部件很热,就给它散热;发现某些部件有锈斑(Aβ),就给它除锈;发现某些部件松动(tau),就给它固定好;这样——能好吗?

4、AD是一种病态的急速的脑老化。那么,普通人的脑老化如何启动和进行?是什么因素诱导出病态变化?又从哪个环节促使急速变化?这些,弄清楚了,便能够有的放矢,指导药物的研发。

5、答主非药企人员,非利益相关,也无意攻击他人的研发,只是想到就说几句。当胡扯吧。

[1]. SCOVILLE, W.B. and B. MILNER, Loss of recent memory after bilateral hippocampal lesions. 1957. p. 11-21.

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2年前

缺个好的模型

药物研发的第一步永远是找个好的模型,这个模型必须既能大量可重复的复制,又能和要治的病有很好的关联性

比如治癌症,你就弄个耗子往它身上种癌细胞

治缺某个基因的罕见病,你就弄个耗子把那个基因敲了

治心血管疾病,你就弄个耗子给它往死里喂高脂肪高盐,或者切个肾

这也就是为什么广大生物狗常见工作剧情是杀耗子的原因,耗子便宜,繁殖快,如果能在耗子身上建模那是再好不过了的

然而AD能被什么东西稳定引发,其实还并不完全清楚,这里存在多个假说,每个假说下的模型是完全不通用的,也就是说每个假说下做出来的药很可能无关,并且其中有可能只有0-1个假说是对的,这就增加了模型的复杂度

更要命的事AD被引发之后的症状很多属于人类才有的功能,比如复杂的记忆,语言,这种东西在耗子上重现太难(有给耗子搭耗子迷宫乐园什么的)或者和实际疾病相关性不够,所以从这种模型上筛出来的药很可能在对于人和耗子都相对容易检测的项目上(比如abeta斑块大小)进展不错,但是对AD最要命的症状,记忆,认知,效果就没保证了,因为模型上没验过,也很不好验…

这时候药厂决策层如果照章办事,头又比较铁,就很容易一直推到三期,还经常上贼大规模的三期,然后扑街

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2年前

请看我们最新的文章:“起死回生”的阿尔茨海默病新药!https://zhiku.bopuyun.com/p/929

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