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一文读慬药品注册现场核查及GMP符合性检查

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检查员说
一文读慬药品注册现场核查及GMP符合性检查
张瑜华
《药品注册管理办法》第四十五条规定,药品注册核查是指为核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件,检查药品研制的合规性、数据可靠性等,对研制现场和生产现场开展的核查活动,以及必要时对药品注册申请所涉及的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业、供应商或者其他受托机构开展的延伸检查活动。本文基于《药品注册管理办法》及《药品生产监督管理办法》,谈谈注册核查与符合性检查的区别与联系、注册核查流程及检查要点,并对核查过程中的常见缺陷进行举例,供同仁们商榷。
一、注册核查与GMP符合性检查的区别与联系
上述注册办法第四十五条已介绍药品注册核查的定义,在《药品生产监督管理办法》第二十六条规定,从事药品生产活动,应当遵守药品生产质量管理规范,建立健全药品生产质量管理体系,涵盖影响药品质量的所有因素,保证药品生产全过程持续符合法定要求。
1、由谁发起注册核查。 药品审评中心根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等,基于风险决定是否开展药品注册研制现场核查。
2、由谁组织实施核查。药品审评中心决定启动药品注册研制现场核查的,通知药品核查中心在审评期间组织实施核查,同时告知申请人。药品核查中心应当在规定时限内完成现场核查,并将核查情况、核查结论等相关材料反馈药品审评中心进行综合审评。
3、GMP符合性检查的启动及实施。需要上市前药品生产质量管理规范检查的,由药品核查中心协调相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门与药品注册生产现场核查同步实施。
4、那些需进行GMP符合性检查。对于创新药、改良型新药以及生物制品等,应当进行药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查。
  对于仿制药等,根据是否已获得相应生产范围药品生产许可证且已有同剂型品种上市等情况,基于风险进行药品注册生产现场核查、上市前药品生产质量管理规范检查。
二、药品注册现场核查流程
1、注册现场核查依据。依据《药品注册管理办法》、《药品注册核查工作程序(试行)》、《药品注册现场核查管理规定》、《药品注册核查要点与判定原则(药学研制和生产现场)(试行)》、《药品生产质量管理规范(2010年修订)》及附录、《中国药典》。
2、核查启动及结束时间。药品注册申请受理后,药品审评中心应当在受理后四十日内进行初步审查,需要药品注册生产现场核查的,通知药品核查中心组织核查,提供核查所需的相关材料,同时告知申请人以及申请人或者生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。药品核查中心原则上应当在审评时限届满四十日前完成核查工作,并将核查情况、核查结果等相关材料反馈至药品审评中心。
有因检查。药品审评中心在审评过程中,发现申报资料真实性存疑或者有明确线索举报等,需要现场检查核实的,应当启动有因检查,必要时进行抽样检验。
3、核查程序。(1)接收核查任务。核查中心对药审中心发起的注册核查任务进行确认,核对注册核查任务及所附注册核查用资料。对于核查对象明确、核查重点清晰、与核查重点相关的资料齐全完整的,予以接收;对于不符合注册核查任务接收条件的,待药审中心完善并符合接收条件后,予以接收。对于接收的注册核查任务,核查中心按照任务接收确认时间顺序分别建立药理毒理学研制、药物临床试验、药学研制、生产现场核查序列,统筹安排现场核查。确认接收的核查任务通过核查中心网站告知申请人。(2)制定核查计划。核查中心根据药审中心提出的核查对象和核查重点,确定核查地点,综合可协调组织的资源等情况,制定核查计划。需进行生产现场核查的,申请人还应当在规定时限内,进行生产现场核查确认,向核查中心报送药品注册生产现场核查确认表,明确可接受生产现场核查的情况,并确认在规定的现场核查时限内的关键和主要生产工序的生产安排。(3)制定核查方案。核查中心实施现场核查前根据核查重点,基于风险原则制定核查方案。核查方案内容包括:被核查单位基本情况、核查品种、核查目的、核查依据、现场核查时间、日程安排、核查内容、核查组成员等。(4)申请人配合。申请人应当协调与药品研制、生产、注册申请相关单位及所涉及的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业、供应商或者其他受托机构按要求接受现场核查,必要时协调组织部分核查相关人员、设施设备和材料到指定地点接受核查。被核查单位应配合核查组工作,开放相关场地,及时提供核查所需的文件、记录、电子数据等,如实回答核查组的询问,保证所提供的资料真实。被核查单位应当选派相关人员协助核查组工作。(5)核查组权利。在注册核查工作中,核查组有权对药品注册相关的单位和机构、人员、设施设备、管理要求等进行核查,进入研制、生产及其他核查相关场地,调阅相关资料,询问相关人员。对于现场核查发现的问题,核查组有权根据实际情况采取但不仅限于复印、拍照、摄像等方法收集相关证明性材料。
4、现场核查的优化。(1) 优化了药品注册现场核查模式。不再实施“逢审必查”的核查模式,对于药品注册研制现场核查,根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等,基于风险决定是否开展;对于药品注册生产现场核查,根据申报注册的品种、工艺、设施、既往接受核查情况等因素,基于风险决定是否开展。(2)核查与GMP检查同步进行。做好药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查的衔接,需要上市前药品生产质量管理规范检查的,由药品核查中心协调相关省级药品监督管理部门与药品注册生产现场核查同步实施,加快了药品上市进程,与药品上市后监管进行有机衔接。(3)明确了药品注册核查的定位。药品注册核查不是全体系的药品生产质量管理规范检查,其主要目的是核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件,检查药品研制的合规性、数据可靠性等
5、核查流程。(1)张贴核查《通告》。(2)首次会议。如出示授权证明文件,通报核查目的、范围和日程,宣读核查纪律,被核查单位签署“接受检查企业单位承诺书”“一致性承诺书”,被核查单位简要汇报。(3)核查组查阅产品相关资料。如处方与工艺、操作规程、批记录、质量标准与检验方法确认与验证、检测记录、稳定性试验方案及记录、操作及记录与数据的完整与真实性等。(4)现场核查。如仓库、厂房与设施、公用系统、实验室等。(5)撰写核查报告。核查组对现场核查情况进行讨论汇总,提出现场核查综合评定意见,并依据核查结果判定原则,作出现场核查结论,撰写形成现场核查报告。针对现场核查发现的问题或缺陷,形成现场核查问题表。(6)末次会议。核查组宣读核查报告,相关人员按要求进行签字/盖章。
三、现场核查要点及缺陷举例
(一)研制现场核查要点
主要是通过对药学研制情况(包括处方与工艺研究、样品试制、质量控制研究、稳定性研究等)的原始资料进行数据可靠性的核实和/或实地确证,核实相关申报资料的真实性、一致性。
1、质量管理。开展药物研究开发,是否建立与研究内容相适应的组织机构和质量管理体系,是否具有与药物研究内容相适应的人员、设施、设备、仪器等,制订相应的管理制度或标准操作规程并遵照实施。包括组织机构与人员、研究条件、文件和记录、变更和偏差管理、委托研究等。如申请人涉及委托事项,需核实相关委托协议签署情况。如(1)与本次检查相关的样品批量生产前相关人员未进行过与本产品生产和质量控制及药品GMP的培训。(2)企业组织机构不健全,未配备技术研发人员。(3)企业未明确各个岗位的职责,注册现场检查过程中生产部人员对自身职责不清楚。
2、处方和工艺。该品种处方和工艺研究过程是否完整科学、设计合理,相关研究记录应当真实完整,与申报资料一致。如(1)企业工艺验证批生产记录干混合工序未设置时间参数的起始和结束时间点。(2)产品生产工艺规程规定在负压称量罩中称取各原辅料装于同一不锈钢桶中,未明确上述物料加入顺序,实际称量时先辅料,后原料,原料放在辅料中间。
3、样品试制。相关研制样品试制记录及关键批次样品记录是否与申报资料一致。
4、资料一致性。原辅料和直接接触药品的包装材料是否具有合法来源并与申报资料一致,使用时间和使用量应与样品研制情况相匹配。原辅料、直接接触药品的包装材料和容器的内控标准及检验报告是否与申报资料一致。
5、质量控制。关键批次研究使用的仪器设备及关键质量属性研究记录等是否与申报资料一致,数据是否完整可靠。如(1)某原料留样未按要求遮光密封保存。(2)大肠埃希菌项目检查时,需培养24小时,仅记录培养箱的使用日期,未记录具体起止时间。(3)企业未及时根据供应商提供的备案标准草案修订辅料质量标准,与备案的标准草案相比,缺少部分检查项目。(4)在原有厂房与设施、设备上增加该产品生产时,没有作相应的变更,没有经批准或经验证。①未严格按照变更控制程序进行评估和验证。 ②变更评估不当,风险认识不足,验证项目缺失。如混合均匀性、工艺验证、清洁验证、灭菌验证等。 ③变更文件时间在发生变更以后补充的。(5)检验仪器、设备没有仪器使用记录或使用记录存在矛盾。(6)样品(包括原辅包)没有检验SOP及受控记录,如与核定标准一致的质量标准、检验SOP和记录、检验方法验证记录。(7)某辅料入厂检验未按注册标准检验粒度项目。(8)稳定性考察样品剩余量与台账记录不一致。
6、技术转移。技术转移是否有文件和记录;技术转移中是否对人员、设备、工艺、物料等因素进行评估,并采取相应措施降低风险;技术转移完成后的工艺验证是否支持商业化批量生产的关键工艺参数。如(1)中试或技术转移过程中药品GMP规范执行不足。 ①未将此过程纳入药品GMP体系之中; ②人员职责不清,生产部门对品种工艺知识理解不够;③研发部门实施工艺验证未完全遵循GMP规定。
7、对照品和参比制剂。是否具有合法来源证明,并与申报资料一致,与实际的研究/评价工作是否相吻合。
8、稳定性研究。是否制定了稳定性研究方案,稳定性研究批次、放置条件、关键时间点检验结果是否与申报资料一致,相关数据是否能溯源,是否完整可靠。如(1)企业在申报资料前进行了产品第11个月的微生物限度检查,未按考察方案进行第12个月的考察,企业未对该变更进行记录。(2)《稳定性试验考察方案》未包含微生物限度检查项目(检验记录显示实际开展了该项目检验)。
9、数据可靠性。申报资料中的数据是否真实、准确,能够溯源,相关的原始记录、原始图谱、原始数据是否与申报资料一致。如(1)申报资料和《化学制剂生产工艺信息表》中将某辅料型号写错;(2)稳定性考察样品剩余量与台账记录不一致。
(二)生产现场核查要点
结合品种特点、核查对象特点和注册风险等级等因素选择确定生产现场核查关键点如下,生产现场核查时重点核查落实以下内容,并在现场核查报告中的各项下予以重点详述。
1、质量管理。药品生产企业应具备涵盖影响药品质量所有因素的质量体系,具有与药品生产相适应的组织机构,并建立质量保证系统以保证质量体系的有效运行。如申请人涉及委托事项,需核实相关委托协议签署情况。
2、厂房与设施、设备。企业的厂房、设施、关键生产设备应当与注册申报资料一致,并与商业化批量生产匹配,药品生产过程中防止污染与交叉污染的措施应当有效。如(1)企业没有综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素,确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性,也不能提供相应评估报告。
(2)没有根据药品品种,生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统,或设置不当(洁净级别、温湿度、无菌)。
3、物料。相关物料的采购、接收、贮存、检验、放行、发放、使用、退库、销毁全过程,应当确保物料在上述过程不发生污染、交叉污染、混淆和差错。如(1)供应商“广州某某有限公司”质量档案资料不全,如缺质量协议、样品检验数据和报告等。(2)产品的容器/密封系统没有经过充分的验证和测试,表明其不存在反应性或吸附性,可以为产品提供充分的保护,防止产品变质或者被污染。(3)未对供应商进行审计,或未经质量部门正式批准。(4)原辅料和直接接触的包材购入、储存、发放、使用等缺少相应的正式文件或未按文件执行。(5)没有对购入的原辅料、包材进行取样检验,或未全检。(6)物料发票、台账等与生产记录不一致。(7)综合仓库原辅料库部分物料堆垛紧密,如不同生产厂家的硬脂酸镁无间距堆放。
4、批量生产能力。以商业化规模的工艺验证为起始,确认企业生产工艺与注册资料的一致性,以及持续稳定生产出符合注册要求产品的能力。
5、质量控制。质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品质量控制相适应,应当配备药典、标准图谱等必要的工具书,以及相应的标准品或对照品等相关标准物质。企业应当建立相应质量控制制度,按药品生产质量管理规范要求进行取样、检验,并得出真实可靠的检验结果。
6、数据可靠性。企业应当采取有效措施防止数据的修改、删除、覆盖等,以确保数据可靠。申报资料中的数据均应真实、准确,能够溯源,相关的原始记录、原始图谱、原始数据等均应与申报资料一致。其中,工艺验证及其稳定性试验等生产、检验数据尤为重要。如批记录内容存在真实、完整性问题。(工序、签名、数量、辅助记录、报警系统删除记录等)
7、违法违规处理。核查过程中如发现企业有违法、违规的情况,应移交当地药监部门处理,并在报告中予以专项说明。
综上所述,现场核查常见问题有:1、人员培训不到位;2、工艺规程步骤不具体;3、原辅包供应商审计档案不全;4、质量检验记录不原始;5、技术转移过程记录不全;6、稳定性研究未按方案执行;7、数据不真实,有编造或修改痕迹;8、设施、设备没有进行确认或验证;9、物料管理缺相关SOP;10、批生产记录不完整;11、仪器操作不规范等。
(作者系江西省、吉林省药监局药品检查员,副主任药师、执业药师)
发布于 2022-09-21 12:16:42 © 著作权归作者所有
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