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歪翻书:PDA TR 88制药行业微生物数据偏差调查8

5.0第二阶段:生产调查续前半节根据公司政策或程序的要求,可以进行额外的评估,但每次生产调查都应包括以下措施:(该段落为重复段落)·确定范围内的所有批次。是否需要根据实验室调查结果扩大初步调查范围?被
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续前半节
根据公司政策或程序的要求,可以进行额外的评估,但每次生产调查都应包括以下措施:(该段落为重复段落)
·确定范围内的所有批次
·确定确定的或可能的原因(根本原因分析)
·确定这是以前偏差的复发还是第一次发生
·确定潜在的影响
·确定风险水平
·识别所需的capa并制定实施计划
·清晰地识别偏差
·如果有,决定在调查期间,哪些生产应该停止
·保持清晰的沟通
·检查发生偏差的区域
·寻找趋势
·评估数据
sop是有效管理调查的关键,其他工具可以提供有价值的帮助,以确定可能的偏差原因,如头脑风暴,鱼骨图,FMEA/HAACP,因果分析和5why技术。

5.1

在撰写生产调查时,建议使用根本原因分析工具【36】。一种常见的方法是使用鱼骨图(图5.1-1);它可以用来确保所有可能导致偏差的输入都被充分考虑并作为潜在的根本原因进行评估。
考虑可能影响偏差的整个因素范围是非常重要的,正如记录在调查中确定的每个潜在的根本原因,即使它被确定不太可能是一个促成因素。例如,如果对药用原料和包装组件进行了评估,并确定不是导致偏差的原因,则调查应反映这一信息。这表明调查人员在检查这些材料作为污染源的潜在影响时进行了尽职调查,随后将其作为潜在的根本原因排除在外。
在根本原因分析中考虑的促成因素的类别可能会因所涉及的工艺而有所不同。它们也可以根据情况进行修改,例如,剂型、设施设计或偏差本身的性质、设施内的位置、样品类型、洁净分级区域或涉及的人员。调查小组负责确保所有的影响因素都得到了评估,这样就不会忽略任何潜在的根本原因。
图5.1-1检查药品微生物污染的鱼骨图
除了鱼骨图提供的信息外,表5.1-1、5.1-2和5.1-3提出了进一步的问题,这些问题可用于适用的生产产品类型,以帮助调查。
表5.1-1根本原因分析中需要考虑的因素
适用领域 考虑的问题
原材料
是否审核了所有相关的分析证书,并特别强调微生物检测?
供应商最近是否有任何关于原材料或工艺变更的通知?
供货商的供应商或次供应商是否有变化?贵公司是否得到了适当的通知?
如果您的公司包含多个共享供应商的场地,其他场地是否有任何投诉或问题?
供应商/供货商的最后一次审计是否没有微生物质量问题?
人员和培训
负责生产产品的人员是否受过适当的培训?
是否讯问了参与生产过程的相关人员(如保洁人员、工程师、维修人员)?他们的反应被记录下来了吗?
是否有人员最近被调到一个新的职能?由于职能的复杂性,是否出现了错误?
所有员工都接受过适当的无菌技术培训吗?
所有人员是否接受过洁净室行为的培训?
人员在受控区域是否遵循操作程序?
在取样时是否观察到任何人员生病或感染?
抽样前或抽样过程中是否超过了房间的准入量或时间?
所涉及的人员是否与常规执行特定职能的人员不同?
这些人员执行这一职能多久了?有新员工参与吗?如果有,他们都有经验吗?
最近是否有转调或临时人员在生产区域工作?
关键工作是否很少执行?上次相关人员执行这些工作是什么时候?
是否雇佣承办商(例如,外部清洁或维修服务)?
洁净服:
个人防护装备(PPE)是否适用于生产区域?
化妆品和珠宝等饰品是否在进入受控区域之前被移除?
更衣程序是否清晰易懂?
个人防护用品是否妥善储存?
操作员是否正确地穿戴了他们的衣帽?
是否定期更换被弄脏或损坏的连体服?
个人防护装备是否妥善摆放和组织,既便于清洁,又不妨碍气流?
操作人员的手套是否定期消毒?
如果该区域有人员活动的录像,是否有任何偏差?
每个操作员的人员监控结果是否可以接受?
设施设备
在出现问题期间,该区域是否有任何变更?
墙壁、地板和天花板是否由光滑、无孔的材料制成?
所有表面是否明显清洁,无灰尘,没有恶化?
所有的窗户都安装好并密封好吗?
所有插座是否盖好以便清洁?
生产区域是否有非附着水或过量水?
所有地漏(如适用)是否清洁,无残留水,并定期消毒?
温度、压差和湿度是否满足要求?
零件和设备是否有磨损的迹象?
最近有在建筑物入口外进行景观美化吗,特别是覆盖物的应用?
工厂是否正在施工?建筑是否被适当地隔离?
外部设备(如承包商的)卫生处理程序是否足够健全?
空气供给:
暖通空调系统是否正常工作?
高效空气过滤器是否在预定的再确认期内?
高效空气过滤器是否正确安装和清洁?
是否有任何工艺设备或材料阻碍正常的气流?
是否保持空间压差要求?
物流与人流:
“净化”和“非受控”区域是否有适当的分隔?如何构建和管理过渡空间?
如何控制人员和设备的访问(例如,任何通过安全检查共享访问标记的证据)?
换衣和退衣是分开的还是合并的?这适用于正在执行的工艺吗?
人员和设备的流动是单向的吗?
物料从一个区域传递到另一个区域时如何进行消毒(例如,喷雾,擦拭,浸泡,高压灭菌)?
物料转移室是否组织良好,以保证物品的正常流通?
物料输送室是否有清洁用品?
在需要的地方,是否有一辆无锈蚀、污垢等的转运车?
在适当的时候,材料是双袋还是三袋?
物料转移室是否有足够的空间供人员和必要的清洁活动进行?
设备在哪里组装?
该工艺的装配区域是否得到适当的控制?
如何处理废物?它们是否与设备、包装部件和产品成分分开?
环境
环境监测(EM)计划[本节适用于公用系统,如制药用水系统、清洁蒸汽和压缩气体,以及设施和工艺设备。]
EM程序是否适用于工厂和所执行的操作?该项目是否符合确认?
EM计划是否基于风险?上一次评估是什么时候?
EM执行正确吗?
取样人员是否受过适当的训练?他们对微生物学有基本的了解吗?
趋势分析[本节也适用于水系统、环境和人员监控、中控测试和成品测试。]
您是否看到特定属、物种或生物体类型的总体数量增加,特别是耐药类型(如芽孢杆菌)?
在消毒验证过程中回收了哪些分离株?
该生物是否被识别到正确的水平,即,特征,物种,或菌株型?使用哪种方法?该方法是否适用于该偏差?
确定的微生物可能的来源是什么?
它是人类、环境、水还是其他来源?它是属于本地微生物族系的一部分吗?如果没有,它是如何进入工厂和/或产品的?
你的访客/承包商培训和更衣程序是否足够健全?
清洁和灭菌
该区域是否进行了适当的清洁,并在相关日期前后记录了清洁情况?
生产隔离器系统的净化循环是否完成且无误?
清洁/消毒是否按SOP的规定定期进行?
是否使用了正确的(经过验证的)清洁/消毒剂,且浓度正确?
工艺中使用的清洁/消毒工具是否正确?
清洁/消毒设备是否完好,是否适合使用?
操作人员是否接受过如何准备和使用清洁/消毒剂的培训?
操作人员在清洁/消毒过程中是否穿着适当的工作服?
在与偏差相关的区域是否有已知的难以清洁的表面?
最近房间和/或工艺有任何变化,导致表面难以清洁(例如,物理变化,新产品留下残留物)?
卫生消毒效力
生产设施是否彻底清洁并使用经批准的配制试剂?
消毒剂是否有适当的接触时间?
清洁剂和消毒剂是否在有效期内使用?开瓶或临用现制消毒试剂的有效期是否已正确确定?
消毒剂在ISO 5和ISO 7区域使用前是否无菌?
清洗程序和消毒剂是否经过验证?是否回顾了消毒功效的研究?
这些验证是否定期重复?是否添加了新分离的微生物/表面?
经验证的消毒剂和杀孢子剂能杀死引起偏差的微生物吗?
如果使用湿巾消毒,包装是否可重新密封?它们重新密封好吗?它们被验证过了吗?是否有适当的开市后的到期日(特别是异丙醇-IPA,这是一种挥发性物质)?
非固定部件和设备是否定期移动以进行适当的清洁?
生产工艺
工艺设备及仪器
是否对以下内容进行了彻底的审查?
原始验证/确认(IQ/OQ/PQ)和对原始文件的任何更新或修改?
校准和预防性维护记录,包括批量生产期间的维修或调整?
如适用,日常使用和/或清洁日志包括所有安装程序和活动?
非灭菌物料的卫生处理程序?彻底评估设备的大型或复杂的部件?
无菌相关要素是否已被评估和评估其影响,包括那些供应无菌气体或可能影响产品完整性的要素?
生产工艺及程序
是否对所有与偏差相关的生产工艺和程序进行了彻底的审查?
评审是否包括验证程序和/或设备使用说明是否为预期用途写得清楚和充分,以及批记录中关键步骤的完整文件?
是否审核了所有相关的方法验证和转移文件,包括任何附录或更新的研究?
批记录
所有的步骤是否都准确地完成并适当地形成文件?
是否所有药物成分的添加量、顺序和时间都正确?
所有的工艺单元步骤都正确执行了吗?
关键工艺参数、中控测试结果以及第二人复核等均按程序完整执行?
非常规事件是否有文件记录(例如,处理问题/难点,设备更换,环境控制失控)?
表5.1-2根本原因评估(RCA)及后续处理
RCA事项 注意事项 文件凭证
是否检查了所有设备的使用/清洁/预防性维护/校准日志和记录,以确保遵循了适当的程序,并在适当的时间间隔进行了所有这些活动? 影响评估
根据所涉及的微生物及其概况,对患者的风险是什么?产品在保质期内的质量、功效和安全?产品的无菌保证是否受到影响? 产品给药途径是什么(口服、注射、局部、植入等)?患者的风险是高、中还是低? 该产品是否有特定的目标患者群体(儿科、免疫低下、术后、老年人)? 人员监控:何时何地发生这种情况? 微生物有可能在产品中存活和生长吗? 是否考虑了产品的防腐效果、水活度、pH值和营养来源? 如果产品含有抗生素物质,是否对分离出的微生物的耐药情况进行了审查? 这种微生物有可能产生毒素吗?即使发现这种微生物不会对病人的健康造成威胁,它会不会造成不良的味道,分解黏性,或者使产品变色? 生物体是否会分解产品的活性成分或组成部分,从而潜在地影响产品的效力或保质期?还有其他的后续市场影响吗? 调查结果
偏差的原因是什么?结论的确定性程度是多少? 根本原因:高度确定性? 最可能的原因:最可能的原因? 可能的原因:有可能,但不确定,已证实的原因? 未知原因:数据不确定
表5.1-3 CAPA跟踪
CAPA计划
根据调查结果,是否概述了CAPA计划以消除根本原因和防止其再次发生的可能性? 在确定capa时,是否评估了解决方案,并与工艺所有者达成了共识,以确保实施?除非对长期行动(如资本支出和设备改造)提供了充分的理由,否则capa的截止日期是否合理,并尽可能缩短时间?每一个行动和完成日期是否已指定具体责任人? 是否对所有承诺进行跟踪,并确认采取的行动,以确保CAPA的完成,最好是在电子的调查数据库中?是否记录了延迟实施CAPA的原因?实现延期的理由和授权是否已记录在案? 如何通过实验室管理观察和人员监控来验证熟练度? 警报水平和行动限度是否适用于受控区域和/或正在实施的生产工艺? 是否检查了已完成的CAPAs的有效性,以确保所采取的措施是成功的,且偏差没有再次发生?
5.2.1无菌-阳性调查 5.2.2细菌内毒素来源的确定 5.2.3药用原料(pharmaceutical ingredient,另译:药物成分)-相关调查 5.2.4支原体污染的确认评价 5.2.5组件(容器密闭性)调查 5.2.6环境监测 5.2.7调查工艺模拟/培养基灌装过程中确认的污染 5.2.8公用系统监测 6.0 结论
发布了专栏,可以在专栏内查看前几期。
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发布于 2022-02-12 18:55:18 © 著作权归作者所有