XXX药业股份有限公司持有一抗生素软膏注册批件：XXX软膏。由于市场原因，原注册批件的包装规格3g/支、5g/支，市场需求量较少，自2014年以来公司该产品一直处于停产状态。2022年8月份公司市场部联系并开发了一经销商A，该经销商愿意采用预先付款的方式代理销售XXX药业股份有限公司XXX软膏，但A经销商提出的前提条件是3g/支、5g/支包装规格XXX软膏，市场虽有需求，但利润空间小；而8g/支、10g/支包装规格XXX软膏，市场需求量较大，利润空间较大。A经销商愿意采用预付款的方式签订代理8g/支、10g/支包装规格XXX软膏的销售合同。
2022年9月15日公司召开了由市场部、质量保证部、生产部、技术部、仓储部等相关部门参加的联系会议，讨论实施8g/支、10g/支包装规格XXX软膏生产的问题。会议从2022年9月15日上午8点半一直进行到中午12点还未形成一致意见。
XXX药业股份有限公司市场部及仓储部的观点，可直接购买原辅料、直接接触药品的包装材料药用铝质包装软膏管、说明书、包装箱等直接进行生产销售，应为公司2015年以前就进行过类似的生产销售。
XXX药业股份有限公司生产部认为，可安备案进行管理，2009年公司10g/支的XXX乳膏增加20g/支的XXX乳膏，就是通过说明书备案进行的。
XXX药业股份有限公司技术部认为，按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》（2021年第15号）该变更为增加规格，应按重大变更管理。应对新增规格进行研究、验证，生产三批产品，对变更规格前后的样品进行质量对比研究，对变更后连续生产的三批样品进行检验；对变更后三批样品进行加速及长期稳定性考察，并进行补充注册，获得补充再注册批件后再进行生产销售。
公说公有理婆说婆有理，究竟该如何实施实施8g/支、10g/支包装规格XXX软膏生产，公司质量部不敢轻易下结论。
XXX乳膏增加8g/支、10g/支包装规格是否正如XXX药业股份有限公司市场部的观点，可直接购买原辅料、直接接触药品的包装材料药用铝质包装软膏管、说明书、包装箱等直接进行生产销售？
答案是否定的，应为这牵涉到药品上市后变更的有关法律法规及指导原则。
关于药品上市后变更的法律法规有哪些？
通过查找国家药品监督管理局网站及相关网站，发现关于药品上市后变更的法规有《药品上市后变更管理办法（试行）》（国家药监局2021年 第8号公告）、《药品注册管理办法》（2020）、《药品生产监督管理办法》（2020）、《药品生产质量管理规范》（2010年修订）、《中华人民共和国药品管理法》（2019年修订）法律法规。
关于药品上市后变更的指导原则有哪些？
通过查找国家药品监督管理局药品审评中心网站，发现关于药品上市后变更的法规及指导原则有；《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》（国家药品监督管理局药品审评中心2021年第15号）、《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》（国家药品监督管理局药品审评中心2021年第26号）、《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》（国家药品监督管理局药品审评中心2017-08-21颁布）、《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》（国家药品监督管理局药品审评中心2021年第31号）等指导原则。
XXX乳膏增加8g/支、10g/支包装规格正如XXX药业股份有限公司技术部认为属于重大变更吗？
XXX乳膏增加8g/支、10g/支包装规格不属于《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》（国家药品监督管理局药品审评中心2021年第15号）十一增加规格类的变更，而属于《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》（国家药品监督管理局药品审评中心2021年第15号）九、变更包装材料和容器。XXX药业股份有限公司技术部没有正确理解《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》（国家药品监督管理局药品审评中心2021年第15号）十一增加规格类的变更。增加规格类的变更对于非无菌半固体制剂/口服溶液剂/滴眼剂等制剂指的是处方中药物浓度的改变；对于多剂量包装变更为单剂量包装也按增加规格申报。
XXX乳膏增加8g/支、10g/支包装规格为变更多剂量包装制剂的包装装量，如，每瓶的片数，每支的克数，每瓶的毫升数等。属于《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》九、变更包装材料和容器中中等变更的情形。
XXX乳膏增加8g/支、10g/支包装规格是否正如XXX药业股份有限公司生产部认为的可通过说明书备案进行？
《药品注册管理办法》（2020）第七十九条 以下变更，持有人应当在变更实施前，报所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案：
（一）药品生产过程中的中等变更；
（二）药品包装标签内容的变更；
（三）药品分包装；
（四）国家药品监督管理局规定需要备案的其他变更。
境外生产药品发生上述变更的，应当在变更实施前报药品审评中心备案。
药品分包装备案的程序和要求，由药品审评中心制定发布。
按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》九、XXX乳膏增加8g/支、10g/支包装规格为变更多剂量包装制剂的包装装量，属于中等变更的情形。中等变更 按照《药品注册管理办法》（2020）第七十九条进行备案管理但不是过说明书备案进行。而是按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》九要求进行研究验证工作如：生产三批样品，进行包装工艺验证、对变更后的样品进行加速及长期稳定性考察等工作。
一个药品上市后变更如何实施，不能凭以往经验，也不能凭想当然，一定要在充分研究有关法律法规及相关指导原则后，按照相关指导原则及法律法规的规定实施。
个人观点，仅供参考。
本文参考《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》（国家药品监督管理局药品审评中心2017-08-21颁布）、《药品注册管理办法》（2020年1月22日国家市场监督管理总局令第27号公布）及《中华人民共和国药品管理法》（2019年修订）等相关法律法规与指导原则。
