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生物制品工技术转移和放大考量

往往技术转移会伴随药品的生命周期发生很多次,在不同的阶段的要求和关注点会有所不同
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生物制品特别抗体类药物,近年来已经成为生物制药的主流,工艺和分析方法又是生物药不或分割的一部分,工艺决定了产品,方法则证明了产品的质量。生产工艺和分析方法从实验室到生产、从一个生产场地到另一场地的再生产,成为了生物药商业化进程必经的道路。
从一个小试到扩大生产,产量的增加需要规模放大,另外工艺改进,特别是新技术的应用,新设备的应用,如高密度的种子、PAT技术,一直推动新技术和生产工艺的不断更新。另外场地的更换,新厂房的应用,根据现代质量体系的要求,技术转移也为GMP的一部分,ICH Q10、WHO、ISPE都有相应的指南来规范技术转移的有关活动。
技术转移涉及多学科多功能,需要将工艺开发、放大生产、厂房设备、质量分析、质量保证、风险管控和项目管理等有机的结合起来,形成技术转移路线。
为什么生物制药的技术转移更具的挑战性呢,首先生物制药的复杂性,大分子药物是应用基因重组技术,获得连接基因片段和重组载体,将其转入可表达目的的蛋白的宿主细胞,从而表达特定的重组蛋白分子。
而小分子药物是可以通过检测来证明产品质量的。但生物药分子量巨大,因工艺条件差异存在各种各样翻译后的修饰。最终的产品常常是异质混合物。用目前的检测手段无法将所有的结构定性定量。所以工艺决定产品,工艺是大分子药物定义的一部分。
生物制药的工艺还和厂房设备关系密切,每个工艺是在限定的特有的厂房内进行的。场地规范变化,往往产品质量和工艺也会发生调整。技术转移过程中不可避免的会改变工艺规模,设备、人员等,但仍需保证转移前后产品质量的可比性,因此生物制药的技术转移难度很高。
技术转移能否在转移后完全和原产品保持同样的质量,是转移是否成功的评判标准。一个工艺包括很多步骤,在经过中间的转移后,各个步骤能否再和原来工艺一个,顺利的再组合起来,这个是技术转移重点要关注的。ICHQ10中技术转移的目标是能把一个产品的工艺知识在研发和生产中经验是我们生产工艺策略和工艺验证和上市后的持续改进的一个基础。首先要保证产品的质量,产品质量不能因技术转移而发生变化,否则转移就是失败的。
工艺是有很多的变量,在转移生看大生产的工艺参数是否能控制到与研发同等的水平,或根据放大时来调节工艺参数,而不改变产品的质量。
生物工艺技术转移的挑战性,
因生物工艺的复杂性、生产规模等影响因素、分析方法的专属性、监管要求等都会给技术转移带来挑战,每一个工艺方法在转移过程中都有不可避免的改变,所以怎样控制转移中的各种变化以保持工艺方法的稳健和产品质量恒定,是技术转移的核心。当你产品放大到生产规模后,不仅仅是产量的增加,更要体质关键质量属性的不变,一定要和小试研发保持一致。有可能小试开发的工艺不一定能放大到大生产中,所以在工艺开发的时候也要提前考虑工艺是否能放大,很从工艺要求对设备的功能参数,在转移时的区别也会引起工艺的区别,给工艺转移造成一定的困难。
生物制药常见的技术转移,研发到中试,一般没有正式文件转移,相对简单,不包括分析方法的转移,可由一个部门执行,初次放大规模可能需要多次尝试。从中试到临床或者商业化生产,需要有正式的转移文件,需研发部门与生产方正式交接,工艺应具有可放大性,可操作性,一般还包括分析方法转移和QC部门进行分析方法验证和产品对比研究。最后到上市 后CMO及场地更换和上市后扩产变更,CMO此时需要有生产服务协议,质量协议,生产规模有可能放大或不放大,若是全球转移还要考虑生产国的政策。上市后的变更面临更严格的监管可以是同规范的放大,也就是分成若干亚批生产,还有是倍比的增加。倍比增加的风险可能比增加亚批次数量风险更大,就需要进行连续三批的工艺验证进行全面的产品质量比较。确保药品的有效性、安全性,质量可控和可重现性。
往往技术转移会伴随药品的生命周期发生很多次,在不同的阶段的要求和关注点会有所不同。因此工艺什么时候转移,往那里转移,转移后的规模是否变化,怎样最大可能保证转移一次性成功,满足监管的要求,这样的转移策略要清晰,转移计划要周密,这是技术转移成功的前提条件。
发布于 2022-09-16 10:32:34 © 著作权归作者所有
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