检查员说
欧盟GMP附录《无菌药品的生产》重点关注点
张瑜华
近日欧盟委员会颁布了GMP附录1《无菌药品的生产》（以下简称欧盟附录），除8.123条款于2024年8月25日实施外（冻干机部分，为培训和实施留出足够的时间），将于2023年8月25日实施。这一附录明确规定，无菌产品的生产，涵盖了多种无菌产品类型（活性物质，无菌辅料，内包装材料和制剂），包装规格（从单个单元到多个单元），工艺（从高度自动化系统到手动工艺）和技术（例如生物技术，小分子生产和隔离系统）。本版附录与2017年版相比，作了较大修改，内容总计59页，分为11个部分。本附录重点是更加结构化的指南，包括最新的原则，例如质量风险管理和考虑新技术和创新过程。质量风险管理（QRM）包括根据关键程度对现有工艺进行的总体评估，以药物质量体系要求为基础，有助于确保将有效的质量风险管理整合到产品生命周期的所有领域，旨在最大限度地减少微生物污染并确保生产的无菌产品的质量。本文结合中国GMP附录无菌药品的比较，谈谈对欧盟附录的重点关注点。
一、欧盟附录与中国附录结构的比较
从上表比较看出，欧盟附录相比中国附录增加药品质量体系（PQS）作为一个章节；把洁净室、RABS系统及消毒纳入厂房管理；把水系统、灭菌用蒸汽、气体和液压系统纳入公共设施；把培养基模拟灌装纳入环境监测和工艺监测；把灭菌工艺、灭菌方法、FFS、BFS技术等作为生产和具体技术一个重要章节，更细化、更具体、更具操作性。
二、PQS涵盖药品生产全过程
生产商应建立一个涵盖生产全过程并确保所有活动得到有效控制的药品质量体系（PQS），以减少无菌产品中的微生物、微粒和内毒素（热原）的污染风险。
1、应有一个有效的产品的生命周期相结合的风险管理系统，以降低微生物污染，确保无菌生产的药品质量。
2、生产者应具有足够的与产品生产有关的设备、生产相关的知识和经验。并对程序上的、工艺或设备偏差的根本原因进行分析并实施恰当的CAPA。
3、实施污染和控制策略（CCS），以识别、评估、减少（排除）及控制污染风险。
4、无菌产品的贮存和运输不应对无菌产品带来污染风险。
5、负责无菌产品质量放行人员应能获得足够的生产及质量信息，并具备足够的无菌剂型生产和关键质量属性的知识和经验。
6、应对不符合项如OOS或环境监控超标或与已既定规程存在偏差进行调查并予以记录。
三、人员的培训及良好的行为规范
所有人员都应当接受无菌生产相关培训，需经培训上岗。养成个人卫生习惯，洁净服与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，更换及确认符合无菌更衣规程。洗涤、灭菌时无附加的颗粒物质，制定工作服清洗周期。
1、所有人员，包括执行清洁、维护、监控以及进入洁净区的人员，均应定期接受无菌产品相关培训、更衣确认和评估。培训内容包括微生物学、卫生学等内容，特别关注洁净室实践、污染控制、无菌技术和无菌产品的保护。
2、在A级区和B级区工作的人员应接受无菌更衣、无菌规范及气流可视化的培训。应评估和确认符合无菌更衣规程，至少每年定期再评估，并应包括目检和微生物评估（使用手、胳膊、胸部和额头等监测位置）。
3、尽量减少进入无菌生产洁净区的人数和次数，进入无菌生产洁净区的人数应通过验证来确定。
4、洁净区更衣和洗手应遵循相应书面规程，以最大限度减少洁净服污染或减少污染物转移至洁净区。
5、洁净区人员移动应缓慢、受控并有条不紊，以避免由于过度活动导致的微粒和微生物的过量散发。执行无菌操作的操作工应始终遵循无菌技术，以防低级别空气进入关键区域，限制关键区附近的移动。
四、厂房及设备突出屏障技术
无菌产品的生产应在洁净区内进行，应通过更衣室进入洁净区。洁净区和更衣室应保持适当的洁净度标准，并向洁净区提供过滤的空气。增添了防止污染的屏障技术新内容，如限制进入屏障系统 (RABS) 和隔离器，以解决先前指南的模糊性，各种操作应在具备适当的技术性和操作性隔离措施的洁净区或设施中进行，以防止混淆和污染。
1、CCS应考虑使用限制性进入隔离系统（RABS）和隔离器有利于确保所需的条件，并最大限度减少与关键区直接人为干预措施相关的微生物污染。
2、在洁净区，所有暴露的表面应光滑、无渗漏性且无裂缝，以尽量减少微粒或微生物的脱落或累积，并利于清洁、消毒剂和杀孢子剂的反复使用。
3、洁净区使用的物料应尽可能减少颗粒的产生。应通过单向流将物料、设备和组分转移至无菌工艺区。物品尽可能通过双扉灭菌柜进行灭菌并传递至无菌工艺区。
4、应设计并使用气锁，提供物理隔离并最大程度减少不同区域的微生物和微粒污染，不同级别之间移动的物料和人员应设置气锁。物料和设备转移应通过气锁或传递窗转移到A级或B级洁净室。
5、洁净室区气流模式应可视化，静态和动态（例如模拟操作员干预）都应进行气流模式研究，并保留气流模式的录像。
6、应当设计允许从A级区和B级区外观察生产活动（如通过全方位查看这些区域和工艺过程的玻璃窗或远程摄像机）。
7、用于无菌工艺的RABS或开放式隔离器的关键区域应满足A级要求和单向流，并保证从关键区到背景环境的正向气流。
8、对于用于无菌工艺的RABS，背景环境至少应达到B级。根据风险评估，开放式隔离器的背景环境应达到C级或D级。
9、应按照规定的程序定期对洁净区和洁净空气设备进行再确认。对于A级区和B级区，再确认的最长时间间隔为6个月。对于C级区和D级区，再确认的最长时间间隔为12个月。
10、粒子计数器，包括采样管，应经确认。管道长度不应大于1米，弯道尽可能少，弯道半径应大于15厘米。
五、公共设施控制程度与风险相适应
公共设施的设计、安装、操作、维护和监测方式应确保该公共设施按预期运行。高风险公共设施的关键参数和关键质量属性的结果应定期进行趋势分析，以确保系统性能保持适用。
1、应保存公共设施系统的安装记录，包括管道流向，斜率，直径和长度；罐和容器的详细信息；阀，过滤器，排水设施，取样点和使用点等。
2、水系统应经过设计、安装和维护，以最大程度降低微粒、微生物污染/增殖和热原的风险（例如倾斜管道以完全排水以及避免死角）并防止生物膜的形成，并注意这些过滤器的监测和维护。管道水流应保持湍流，以最大程度降低微生物粘附及随后生物膜形成的风险。
3、注射用水（WFI）应由符合质量标准的水生产，并且以最大程度降低微生物生长风险的方式储存和分配（例如在70°C以上温度循环）。如果WFI是通过非蒸馏方法生产的，则应考虑进一步的技术（例如纳滤和超滤以及电去离子（EDI））结合反渗透（RO）膜。
4、 应对水系统定期进行化学和微生物监测。警戒水平应基于确认或持续监测数据的回顾。取样计划应反映CCS的要求，如所有用水点，定期获取有代表性的水样用于分析；潜在最差情况取样点；每天分配循环终末的用水点的取样。
5、灭菌用蒸汽发生器的原水应适当净化。纯蒸汽发生器的设计、确认和操作方式应确保产生的蒸汽的质量符合规定的化学和内毒素水平。
6、与产品/内包装容器表面直接接触的气体应符合化学、微粒和微生物质量要求；应规定所有相关参数，包括含油率和含水量，气体发生系统的设计符合相应的药典附录。无菌工艺中使用的气体应在使用时通过除菌过滤器（标称孔径最大为0.22μm）过滤。
7、液压、加热和冷却系统相关的设备如与吹灌封设备相关的部分，应尽可能位于灌装室外。对于真空和冷却系统，应按照CCS中的规定定期清洁/消毒。
8、场地的环境监测和工艺监测计划构成整个CCS的一部分，以最大程度降低微生物和微粒污染的风险。监测内容通常有环境监测（非活性微粒）、环境和人员监测 （ 活性微粒）、无菌工艺模拟，监测的结果应设置适当的警戒水平和行动限。
9、培养基模拟灌装（ABS）用于无菌工艺中在线控制有效性的定期确认应包括使用无菌营养培养基或产品替代品的工艺模拟试验。应考虑在正常生产以及最差情况下已知的各种无菌操作和干预措施。
10、ABS至少有三个连续批次及设备任何重大变更时后的模拟试验。通常，对于每个无菌工艺，每个灌装线和每个班次，工艺模拟试验（定期再验证）应每年重复两次（大约每六个月一次）。每个操作工应每年参与至少一次成功的APS。
六、生产和具体技术基于无菌过程控制及最终灭菌
最终灭菌产品选择合适的灭菌方法及灭菌工艺，根据灭菌方法的效果确定灭菌前产品特别是大容量注射剂微生物污染水平的监控标准，并定期监测，最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于百万分之一。无菌配置和工艺是在受控环境下对无菌产品、容器或器械的处理，受控环境是指送风、物料和人员受到管控以防止微生物、热原和微粒污染。
1、最终灭菌产品的生产应至少在D级洁净区中进行，以降低微生物、热原和微粒污染的风险。当产品的微生物污染风险比较高或异常时，则应在C级环境中进行制备。软膏剂、霜剂、混悬剂和乳剂应在C级环境下进行制备，然后最终灭菌。
2、最终灭菌产品的灌装应至少在C级环境中进行。待包装溶液的加工应包括在可能的情况下使用微生物截留过滤器的过滤步骤，以在灌装入最终产品容器之前降低生物负荷水平和微粒，并且配置和灌装之间应有最长允许时间。
3、应识别、评估并适当控制无菌工艺相关风险以及任何相关要求。CCS应明确界定这些控制的可接受标准、监测要求及其有效性的审核，应描述控制这些风险的方法和程序，并有记录。
4、在无菌环境下配置的过程中、所有工艺阶段（包括待包装产品灭菌之前和之后的阶段）、以及直至产品封装入最终容器中，都应按照CCS采取预防措施以最大程度减少微生物、热原和微粒污染。应尽可能考虑使用如RABS、隔离器或其它系统之类的设备，以减少对A级区的关键干预措施，并将污染风险降至最低。
5、对于无法过滤的无菌产品，应考虑所有与产品和组件接触的设备在使用前进行灭菌；所有原料应灭菌，无菌添加或者随后过滤除菌；待包装药液应由经验证的工艺灭菌，例如：热灭菌，化学灭菌或过滤除菌；添加到无菌待包装产品中的所有物料应在加入前进行灭菌。
6、已灭菌设备、组件和辅助用品的开启、装配和准备以及无菌产品的制备和灌装（如软膏剂、霜剂、混悬剂和乳剂）且产品后续不会进行过滤（通过除菌过滤器）或最终灭菌时，应在具有B级背景下的A级区内执行。
7、应列出生产过程中允许发生的干预措施（固有的和纠正性的）的授权清单，并列出干预措施的类型以及如何执行这些干预的规程，如果需要进行未经授权的干预措施，应详细记录所执行的干预并根据生产商的PQS进行全面评估。
8、无菌产品的最终处理，敞口的内包装容器（包括部分加塞的西林瓶或预填充注射器）应置于B级背景的A级条件下（例如屏障技术），或置于A级条件下并与操作工物理隔离（例如UDAF车），直到完全加塞。
9、成品应使用经验证且受控的灭菌工艺进行最终灭菌，当产品不能最终灭菌时，应考虑使用最终生物负荷减低步骤，例如热处理（例如巴氏灭菌），结合无菌工艺，以提供更好的无菌保证。验证应考虑无菌保护屏障系统的完整性、灭菌前的最长放置时间以及被灭菌物品的最长货架期。
10、灭菌方法有加热灭菌、湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌、环氧乙烷（EO）灭菌，每一种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致，且应当经过验证。
11、如果产品不能在最终容器中灭菌，溶液或液体应通过无菌除菌级过滤器器（标称孔径为0.22μm（或更小），经过适当验证能获得无菌滤液）进行灭菌，然后无菌灌装到预先灭菌的容器中。
12、成型-灌装-密封（FFS）单元包括热塑性颗粒的吹塑和热塑性薄膜的热成型，通常分为称为吹灌封（BFS）和垂直成型-灌装-密封（VFFS）。VFFS工艺是一种自动灌装工艺，通常用于最终灭菌的产品，可用单网或双网系统将成卷的热塑性薄膜制成内包装容器，并同时对成型的软袋进行产品灌装，然后对灌装好的软袋进行密封，是一个连续的工艺过程。
13、冻干设备及其工艺均应当设计以保证产品或物料的无菌性，防止在产品灌装到冻干完成之间的微生物或微粒污染。应在CCS中确定所有在线控制措施。
14、密闭系统的使用可降低外来污染的风险，如邻近环境中微生物、微粒和化学物质等。密闭系统所处的背景应基于其设计和所采取的工艺。
15、一次性系统（SUS）是指在无菌产品生产中运用、代替可重复使用设备的技术。SUS可以是单独的组件，也可以由多个组件组成，如袋子、过滤器、管道、连接器、阀门、储瓶及传感器等。 对于无菌SUS，应进行无菌性确认，作为供应商资质确认的一部分，并在每个单元的接收和使用时都进行。
（作者系江西省、吉林省药监局药品检查员，副主任药师、执业药师）
