收录 被收录1次
质量管理 质量管理其他

【收藏】!最全【研发质量体系】知识整理来了!法规、文章、资源、课程全总结!

评分 评分评分评分评分评分
阅读 2325 收藏 38 赞同 5
手机端查看
使用微信 “扫一扫” 即可在手机上查看

网页端用户可点击右方目录直接跳转至制定章节

转发本文到朋友圈,添加微信pckt6842 免费领取【FDA--CGMP的质量体系(中文译)

【收藏】!最全【研发质量体系】知识整理来了!法规、文章、资源、课程全总结!

1.概述

药品质量体系为在质量方面指导和控制制药公司而建立的管理体系。ICH Q10ICH Q10 作为药品质量体系的模型,可在产品生命周期的不同阶段实施。质量体系的力度是逐渐加强的,在研发的初期或者实验室研究是不需要符合GMP的,只需要符合现场核查,包括研制现场核查和生产现场检查,到了中试或车间放大才需要向GMP靠拢,称为GMP-like,到临床实验阶段需要更向 GMP 靠拢, 到了商业化生产才需符合完整的 GMP。
研发质量体系(R&D Quality System)注重科学性、规范性和真实性,意义在于保证数据可靠性、控制研发进程、保证研发质量、避免时间和资源的浪费。 研发质量体系构建的难点首先在于其与为商业化产品服务的质量体系不同,研发质量体系面对的是研发的不确定性和不可预见性。其次,研发质量体系具有二重性,是质量管理与项目管理的融合,是在质量管理的基础上进行的项目管理。 目前国内药品质量管理还主要集中在生产过程控制及经营管理控制方面,对于药品质量源头的研发阶段尚缺少明确和可操作性强的规范性文件。

1.1 实施研发质量管理体系的目的

1.1.1 工艺开发相关研发质量系统

  1. 规范研发过程,保证研发质量,促进研发效率提升,促进高质量药品的开发并获得可持续、稳定生产出符合预期质量水平产品的生产工艺。
  2. 识别必要的关键质量属性和工艺控制参数,确保持续稳定的商业化生产,并通过提交监管部门的申报资料,与监管部门进行有效沟通,充分说明产品的安全,有效和持续可控。
  3. 通过体系化的管理程序确保研发数据真实可靠,可追溯,为申报资料的数据可靠性提供保障。

1.1.2 临床试验用药品质量管理

保证临床试验用药品的质量,满足临床试验需求,为受试者用药安全提供药品质量保障。

1.2 基本原则

工艺开发阶段的质量系统采用项目管理的同时,借鉴GMP质量系统的主要要素,如变更,偏差/偏离,CAPA,自检和记录管理等,其目的在于确保项目的顺利进行,和关键数据信息的可追溯,但保留研发项目的灵活性,允许部分的可变性。
临床阶段的质量管理:由于临床批次的研发属性,以及多变性,同时随临床研究的推进,受试人群数量的加大,CMC研究的不断推进药物的安全性、有效性、疗效等了解程度加深,GMP的管理要求随之加强,需制定不同的管理要求。

1.3 工艺开发阶段的研发质量管理基本要求

1.3.1 创新药研发历程

以创新药研发历程为例,药物研发历程一般包括5个阶段,每个阶段的活动和目标存在差异性:
  1. 早期开发阶段(R&D):在实验室内,新药分子发现、开发和评估(毒性、有效性);
  2. 毒理研究(pre-clinical):在动物模型中首次获得了新药分子的体外安全性;
  3. I期临床:早期临床试验,初步的临床药理学及人体安全性评价试验;
  4. II期临床:初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据;
  5. III期临床:在更大规模的人体试验中验证药物对目标适应症患者的有效性和安全性,评价利益与风险关系,支持商业化许可。

1.3.2 新药研发历程监管政策

用于药品质量的管理包括CMC的要求和GMP的监管。
  1. CMC的要求在提交给当局的文件中描述,以获得临床研究启动的批准。CMC要求通常记录在如生产和分析检测等GMP源文件中。
  2. GMP的要求应当考虑到CMC的技术要求。GMP的要求来自对生产和检测的规章和准则进行规定的法规或指南,保证一致的生产和/或检测,以确保产品保持预期的纯度,安全性和效力特征。

1.3.3 研发质量管理体系的建立

研发活动会从实验室到车间,在这个过程中存在频繁的变更,同时活动总是会涉及到人员、设备仪器、厂房设施、物料、分析检测、记录、文件等。这些活动对应 “质量、物料、设备设施、生产/制备、实验室控制、包装/贴签”六大体系管理,可根据不同阶段,对六大系统建立不同的管理策略。
1.3.4 数据可靠性保障
数据是产品知识的基础,建立设计空间、控制策略,实施风险评估,提出CAPA,实施变更,不断提升产品质量,这些活动都基于准确的数据,数据可靠性是实现研发目标的基础,应建立数据可靠性保障策略。

1.4 临床试验用药品生产质量管理

1.4.1 基本原则

为降低临床试验用药品在生产环节引入的风险,保障受试者安全,避免生产环节的失控对药品研发形成干扰,确保临床试验结果可靠、有效,临床试验用药品的生产应该遵循药品GMP的通用原则。
与获批上市的药品相比,临床试验用药品有着更为广泛的现实和潜在风险,比如,产品毒性和疗效尚不明确,工艺性能可能不可靠或缺乏充分确认,服务于随机和双盲试验的包装操作更易发生混淆和差错,不可避免的变更带来的同种试验用药批间一致性的挑战等,这一系列因素都给临床试验用药品的生产带来了更多的不确定性和复杂性。
与此同时,临床试验毕竟归属于药品研发活动,其多变性、探索性特点决定了试验用药品的生产质量管理应该充分考虑药品研发规律,基于科学、以风险为导向、有的放矢地引入GMP原则。尤其对于创新药和部分改良型新药的研发,需要历经复杂的临床试验,而不同阶段的试验目的、受试者规模、风险来源均有所不同,因此有必要在遵循生产质量管理基本原则的同时,在不同临床试验阶段灵活的、渐进的适用GMP,以实现药品研发效率和质量的有效平衡。

1.4.2 机构与人员

临床试验用药品的生产机构应该有合理的组织架构及明确的职责分工,配备足够的、具有适当资质的管理人员和技术人员,保证临床试验用药品的生产(含质量控制)数据、资料的真实性和可靠性。
所有参与临床试验用药品生产和质量管理的人员,应基于其岗位职责得到资质确认。资质确认应至少从教育背景、工作经验、岗位培训三个方面展开,确保参与其中的每一名员工能够安全、准确、独立地履行工作职责,实现临床试验用药品的质量可控。
与商业化生产的药品类似,药品注册申请人应指定临床试验用药品的放行责任人,确保每批临床试验用药品的生产符合相关法规、预定用途和质量标准,出具放行审核记录并做出放行决定。

1.4.3 厂房设施与设备

受临床试验用药品生产规模的限制,以及生产工艺多变的影响,相关厂房设施、设备应有足够的灵活性,尤其是专用于临床试验用药品的生产线,应兼具小而全的特点,为各类生产工艺的实现提供可能。更基础的要求是,生产临床试验用药品的厂房设施和设备应该符合GMP基本要求。
临床试验用药品若与其他药品共线生产,应根据临床试验用药品的毒性、药理活性、潜在致敏性开展共线生产的风险评估,若评估结果显示风险可控,则采用阶段性生产、清洁确认相结合的方式组织生产,否则需使用专用或独立的生产设施和设备或一次性生产系统进行生产。尤其是早期临床试验阶段,试验药物的药理毒理信息尚不全面和充分,共线生产带来的交叉污染风险具有不确定性,在没有可靠的交叉污染防控方案时,应尽量避免与其他产品共线生产。

1.4.4 物料管理

有生产能力的药品注册申请人或者受托生产单位应当制定临床试验用药品生产所用原辅料及包装材料的质量控制系统,确保物料得到正确的使用,并具有良好的可追溯性。物料管理的基本要素包括但不限于:
  1. 清晰的物料标识(物料基本信息标识,状态标识)
  2. 可靠的来源/去向追溯(发票、台账 、使用记录)
  3. 满足物料储存要求的仓储条件
  4. 物料质量控制及放行(质量标准及分析方法,放行流程)
  5. 物料供应商审计的评估和确认
  6. 关键物料的变更控制

1.4.5 文件管理

应该建立文件和记录管理程序,实现对文件编制、审核、签发、培训、替代、销毁全过程的管理,并确保在临床试验用药品研发和生产期间获得的所有数据(纸质数据和电子数据)被妥善保存,得到有效的借阅、复制管控,充分考虑保密要求。
临床试验用药品生产和质量控制所涉及的文件及记录原件应至少保存至药品批准上市或临床试验终止后5年,并至少保存其电子形式的真实副本至产品退市后2年。 药品拟上市区域药政当局有具体要求的,遵照执行。

1.4.6 生产管理

临床试验用药品的生产应当建立相应的工艺指导与生产操作文件和/或批记录,并按规定执行临床试验用药品的生产工作。
由于在早期开发阶段对产品和工艺的理解有限,材料属性、工艺参数和产品质量属性之间的关系通常没有得到很好的理解,在生产过程中需要保持一定的灵活性,在早期临床试验用药品生产过程中,需要遵循基础的工艺指导与生产操作文件,但是这些文件的细节要求可以低于后期临床批及商业批生产的要求。

1.4.7 质量控制

  1. 应建立临床试验用药品的质量标准,并根据研发过程获得的知识不断更新与完善质量标准。
  2. 在临床研究阶段,应建立检验操作规程,并按照检验操作规程对产品进行检验。
  3. 应建立一般留样管理制度,明确临床研究阶段一般留样管理的流程。
  4. 应当制定临床试验用药物的稳定性考察方案,明确稳定性考察的批次、考察条件、考察点以及依据的标准和测试方法等信息。

1.4.8 投诉、召回、退回与销毁

对临床试验用药物质量问题引起的投诉,申请人应当与生产单位、临床试验机构共同调查,评估对临床试验、产品开发及受试者的潜在影响。 放行责任人及临床试验相关负责人员应当参与调查。调查和处理过程应当有记录。
应制订临床研究期间召回管理的规定,明确召回的定义与分级,召回的职责划分,召回处理流程与时限规定等,具体可以参考已上市药品召回管理的相关章节。
申请人应当建立相应的操作规程,明确临床试验用药物的退回流程和销毁管理规定。 退回应当有记录。 退回的临床试验用药物应当有明确标识,并贮存在受控、专用的区域。
申请人负责对未使用和退回的临床试验用药物进行销毁。 如授权临床试验机构或第三方进行销毁,应当有书面授权,必要时申请人可以进行检查,以避免临床试验用药品被用于他人或其他用途。

2. 法规指南

2.1 NMPA

  1. 药品生产质量管理规范—临床试验用药品附录(征求意见稿)药品生产质量管理规范—临床试验用药品附录(征求意见稿)
  2. 药品注册管理办法
  3. 药品注册现场核查管理规定
  4. 药品注册核查要点与判定原则(试行)
           药品注册核查工作程序药品注册核查工作程序
           药品注册核查要点与判定原则(药理毒理学研究)(试行)药品注册核查要点与判定原则(药理毒理学研究)(试行)
           药品注册核查要点与判定原则(药学研制和生产现场)(试行)药品注册核查要点与判定原则(药学研制和生产现场)(试行)
           药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作程序(试行)药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作程序(试行)

2.2 FDA

2.3 EU

EMA人用药品注册监管 合规:概述
Compliance: Overview 合规:概述
参与药品开发、上市销售、生产和分销的所有组织都有责任确保它们遵守欧盟(EU) 药品法规和指南中规定的所有相关标准。欧洲药品管理局(EMA)负责在欧盟级别协调这些标准。它还协调检查,以确认合规情况。
英国(UK)退出欧盟
EMA发布了重要信息 , 以帮助集中程序的用户为"英国脱欧"的预期后果做好准备,包括他们在欧洲经济区(EEA)内建立相关的义务。更多的信息,请参阅英国退出欧盟。
检查
欧盟当局定期检查欧盟内外的公司所在地,这些公司参与开发、生产和分销面向欧盟市场的药品,以确认其是否遵循相关标准。
这些检查可确保数据的可靠性和完整性,这些数据支持药品的授权和一旦上市后其质量、安全性和有效性。
检查可以是"出于原因",如果发现可能不遵守相关标准 , 也可以是"例行"检查 , 当检查作为监督方案的一部分进行时。
检查在已授权和目前正在进行授权评估的药品上进行。
EMA的角色
EMA根据人用药委员会 (CHMP) 或兽用药委员会(CVMP)要求,协调根据集中程序或推荐情况下已批准人用药和兽用药的检查。
EMA本身不进行检查 , 但要求欧盟成员国的国家当局进行检查。
EMA是通报任何集中许可产品可疑质量缺陷的主要联络点 , 并负责协调此类情形的调查、评估和后续工作 . EMA还实施抽样和测试计划 , 以确认投放市场的集中许可药品的质量,并检查其是否遵循其许可标准。
此外,EMA在协调和统一整个欧盟的活动方面发挥着关键作用,包括:
  1. 在欧盟级别制定和统一标准;
  2. 制定欧盟关于检查和相关程序的指导;
  3. 通过检查员工作组编写指导;
  4. 协调监管要求解释的建议。

2.4 ICH

工艺性能和产品质量监测系统在药品研发中的应用
在整个研发过程中获得的工艺和产品知识以及所实施的工艺和产品监测可用于建立生产的控制策略。
纠正和预防措施系统在药品研发中的应用
探索产品和工艺的可变性。将纠正和预防措施纳入反复的设计和研发过程时,CAPA 方法是有用的。
变更管理系统在药品研发中的应用
变更是研发过程的固有部分,应有文件记录;变更管理程序的形式应与药品研发的阶段一致。
工艺性能和产品质量管理回顾在药品研发中的应用
可对(某些)方面进行管理回顾分析以确保产品和工艺设计的充分性。

2.5 WHO

WHO QAS Good Practices for Research and Development Facilities of Pharmaceutical Products 20.865

3. 内容推荐

3.1 资源专题

研发阶段质量体系建设学习资料汇总
https://www.bopuyun.com/zhuanti/82665585423 https://www.bopuyun.com/zhuanti/82665585423
研发QA必备——药品研发质量体系建立法规合集
https://www.bopuyun.com/zhuanti/80647973307 https://www.bopuyun.com/zhuanti/80647973307

3.2 优质文章

3.3 优质课程

研发QA必看-药品研发质量体系建设
https://www.bopuyun.com/pc/college/176 https://www.bopuyun.com/pc/college/176
研发阶段质量分级管理
https://www.bopuyun.com/pc/college/319 https://www.bopuyun.com/pc/college/319

3.4 优质资源




发布于 2022-08-18 14:56:03 © 著作权归作者所有
评分
评论
5
收藏
更多