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质量管理 数据完整性

《疫苗生产检验电子化记录技术指南》解读4 - 正式稿vs草案(二)

《疫苗生产检验电子化记录技术指南》解读4 - 正式稿vs草案(二):批生产,批包装记录要求篇
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《疫苗生产检验电子化记录技术指南》解读4 - 正式稿vs草案(二):批生产,批包装记录要求篇正式稿vs草案(二):批生产,批包装记录要求篇


5 生产过程信息化要求

正式试行稿重点关注内容 :1. 设备电子化数据采集举例的调整;2.纸质记录时代“台账”等描述改为电子记录时代“数据库实时更新”的调整;3.生产现场偏差、异常事件及数据修改的调整;

5.1 设施设备

对于关键生产设备和生产过程的检测设备(如完整性测试仪,删除了隔离器手套检漏仪(因为现阶段不是所有设备都具备这个数字化能力,考虑到‘国产替代’的大趋势,政府的法规肯定要给国产设备仪器流出整改时间)等)的运行参数和运行状态(如运行、停用等状态),应当首先采用自动化、信息化手段进行自动化数据采集,并进行数据监测。
建议企业根据生产实际,逐步改造或更新设备,应要求设备供应商具备通用的通讯接口(如网口、串口等)并提供技术支持,实现运行参数的自动化采集、监测和控制。
如因技术条件限制或其他因素导致关键生产设备和生产过程的检测设备无法自动采集、记录数据,应采用人工录入或其它辅助方式(如照片或视频等)及时将生产及检测过程信息转化为电子数据。疫苗上市许可持有人应根据风险原则,规定人工录入方式的要求和标准。
建议采用信息化手段及设备编码(一维码或二维码),对生产现场设备进行合规性管理,使设备在正确的状态下,按照操作SOP(Standard Operating Procedure,标准操作程序)要求, 真实地记录数据。 保证设备的使用、清洁、灭菌和校准的合规性与时效性,确保设备不对疫苗质量产生任何不利影响。
建议优先通过信息化手段查看主要生产设备的操作规程,纸质文件在洁净区内作为辅助和应急的情况下使用。

5.2 硬件要求

用于生产区的信息化(正式试行稿新增内容,主要是MES,SCADA的工作站,移动平板这些,避免‘硬件’要求扩大化,把生产设备也强行要求无线化)硬件,如工作站、打印机、扫码枪等应适合洁净区的使用。如需硬件安装,应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落,避免积尘,便于有效清洁,必要时应当进行消毒。
洁净区内使用的工作站、扫码枪与打印机之间应优先考虑使用无线连接。
5.3 生产过程的物料管理
5.3.1 物料编码管理
企业需建立物料编码规程,依据物料编码规程通过信息化系统对原辅料、包装材料赋予唯一物料编码,编码展现形式包括但不限于:一维码,二维码。 通过编码(征求意见稿草案为“条码”)将企业内部的物料编码、批号、生产日期、有效期、供应商、质量状态、数量等关联形成可追溯的物料档案。编码格式可根据企业要求自定义,例如:AAYYMMBBBBB,物料类型(2位)+2位年+2位月+5位流水号。打印的标签需至少包括:物料名称、批次信息、编码)。
5.3.2 原辅料、包装材料管理
建议通过扫描物料标签上编码的方式对物料的称量、配料、转移、接收、贮存和使用进行电子化记录,辅助进行物料识别,避免混淆和差错。
应当采用信息化手段管理原辅料的称量全过程,包含下列电子记录形式:
a) 通过通讯接口从称量设备直接获取称重数据,并与预设的物料与称重标准进行自动比对,确保称量的准确性。 当称量设备不具备通讯接口供数据采集时,可人工录入称量数据,但需要通过辅助方式将称量设备数据存储于信息化系统中;
b) 每次称重作业中生成称重报告。 记录称重使用的秤具名称或编号、校准状态、精度,称量结果、使用者和使用时间信息;
c) 可根据称重结果自动生成称量标签。称重标签内容至少包含产品名称、产品规格、产品批号、物料名称、物料批号、称量重量、称量人、称量日期、编码,如特殊情况下称量标签无法完整显示上述内容,可通过扫描编码后在系统上显示(正式稿新增内容-电子标签包含信息不一定全部打印显示出来,扫描可读即可)。 称量标签可打印后用于物料转移与识别。
记录生产过程的物料平衡,综合理论用量,计算物料平衡率,建议如果超出偏差范围,给予异常提醒。
5.3.3 中间产品管理
对于需要储存的中间产品,应当尽可能使用信息化手段管理车间内部的库存区域,库存区域包括称量中心和生产车间的暂存区、缓存区和中间品库。
应当使用信息化手段管理需要储存的中间产品的标签(含有效期)。
非连续生产的中间产品的质量状态、出库、入库和库存、取样、领用投料等信息应当(正式稿删除了“形成实时电子台账” - 台账是纸质记录的习惯做法,电子化系统有数据库随时更新随时可查即可)实时更新、可查询。通过信息化系统对中间产品的领用、暂存、投料等环节进行控制,减少在生产过程中因人为因素造成的投料错误。
5.3.4 成品管理
成品放行前应通过信息化系统或者其它辅助方式形成批签发生产及检定摘要。用于批签发的待检品的取样时间和所在工序或仓储位置需如实记录,并通过信息化系统可查询。批签发相关数据记录需符合《生物制品批签发管理办法》。
疫苗上市许可持有人应根据《药品追溯码编码要求》对其生产疫苗的各级销售包装单元赋码, 并做好各级销售包装单元疫苗追溯码之间的关联。

5.4 生产操作

5.4.1 生产操作前

应当使用信息化手段记录生产开始前的检查确认,包括设备状态确认和工作场所没有上批遗留的产品、物料和文件,设备处于已清洁及待用状态(正式稿删除了“检查结果应形成电子记录。” - 使用MES业务流管控节点‘必须先清洁后投料’即可,传统纸质记录习惯在信息化系统的改变)。
应当基于预设的工艺处方,核对物料或中间产品的名称、编码、批号和标识,确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。核对结果应形成电子记录。

5.4.2 生产过程中

应当基于工艺规程与操作SOP设计电子批记录,以工艺规程为基础,精细化生产现场管理, (正式稿删除了“以流程图的方式”-流程图+拖拽式可视化方法是IT良好实践,但不是GMP考虑范围,强行规定容易有指定MES产品的不好影响)设定操作顺序和操作步骤间逻辑关联,控制各工序和岗位的生产操作,提供生产操作指导并规范操作人员严格按照工艺规程执行生产任务。
生产用菌毒种、细胞株的来源、检定结果和传代次数等信息应录入信息化系统。
细胞制备过程关键数据,如原代细胞名称、生长状态、质量数据,细胞培养设备/设施运行参数,需通过设备集成或其它辅助方式录入信息化系统。
原液制备过程关键数据,如层析纯化、离心等运行参数,需通过设备集成或其它辅助方式录入信息化系统。
电子批记录的生产部分至少要包含以下内容:
a) 产品名称、产品编码、规格或批量和批号的电子数据;
b) 生产以及中间工序开启、结束的日期和时间的电子数据;
c) 每一生产工序的负责人的电子签名;
d) 生产步骤操作人员的电子签名,必要时,还应当有操作(如称量)复核人员的电子签名;
e) 每一原辅料的批号以及实际称量的电子数据,包括物料消耗;
f) 从生产设备、控制系统上采集的关键工艺参数和人工操作记录(如人工观察、清场、检查)。记录主要生产设备的编号、名称;
g) 中间控制结果的电子记录以及操作人员的电子签名;
h) 不同生产工序所得产量的电子数据及必要时的物料平衡自动计算;
i) 对特殊问题或异常事件的电子记录,包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明,并经授权人员的电子签名批准。
生成电子批记录的信息系统(正式稿新增内容 - 监管不仅对GMP记录的EBR有要求,对产生EBR的MES系统如何控制生产业务节点也有要求),应当根据生产过程控制要求,监控特定的关键工艺参数是否符合要求,不符合要求时生成报警或异常事件。
电子批记录可按批次、产品品种、生产日期等检索条件进行查询。只有经授权人员允许,才可以浏览和导出电子批记录,确保批记录管理的规范、安全。
建议通过信息化系统管理车间库位,(正式稿删除内容-支持库位管理,也许是考虑到生产现场的‘库位’不像是仓库,大多线边仓概念都是虚拟的,车间库位实际并未做到位置的锁定,而是库存信息的可控即可)具体库位存放的物料、批次,物料出入库信息可以追溯、查询。
建议采用视频监控等方式将重要的无菌操作过程进行记录,并可追溯到相应的生产批次(正式稿调整的内容-“并通过信息化系统与生产批次关联”,也许是考虑到现阶段行业内文字性记录确实可以直接关联批次,但是视频类记录,多以事后追溯,而不是以当批关联的现状)。

5.4.3 生产偏差处理

应当根据预设的标准自动捕获或人工记录异常情况(正式稿调整的内容-“偏差事件”,生产现场发生的所有异常,经过评估,不一定都是判断为GMP偏差),经确认为质量偏差的,根据工艺规程和操作SOP中的规定记录生产过程中产生的偏差相关的电子数据,包括但不限于偏差事件描述、发生时间、紧急处理措施、受影响批次、偏差记录人和复核人。
对偏差记录完整的调查、分析和根本原因确认等过程属于质量管理信息化,建议采用系统集成或其他方式实现生产偏差处理的全过程。

5.4.4 生产结束后

应当使用信息化手段记录清场操作,清场电子记录内容包括:操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人电子签名。清场电子记录应当纳入电子批生产记录。

5.4.5 包装操作

电子批记录的包装部分应当有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和计划数量。
应当使用信息化手段记录包装开始前的检查,确保工作场所、包装生产线及其他设备已处于清洁或待用状态,无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应形成电子记录。
应当基于批准的包装材料版本,核对包装材料正确无误,核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态。核对结果应形成电子记录。
电子批包装记录应当显示所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。电子批包装记录至少要包含以下内容:
a) 产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期的电子数据;
b) 包装操作的日期和时间的电子数据;
c) 包装操作负责人的电子签名;
d) 包装工序的操作人员的电子签名;
e) 每一包装材料的名称、批号和实际使用数量的电子数据(正式稿删除的内容-‘包括包装材料的消耗’,前面文字内容已经包含,无需特别强调);
f) 从包装设备、控制系统上采集的关键工艺参数和人工操作记录(如人工观察、清场、检查),记录主要包装设备的编号、名称;
g) 检查记录、中间控制结果的电子记录以及检查人员的电子签名;
h) 所有印刷包装材料的实样与电子记录副本,并印有批号、有效期及其他打印内容;不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的图像或扫描件;
i) 对特殊问题或异常事件的电子记录,包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明(正式稿删除的内容“或调查报告”-MES系统即使是有专门的QM质量管理模块,详细的调查报告还是优先线下管理或者使用更加专业的QMS质量管理系统,不必要过分拔高MES的技术要求),并经授权人员的电子签名批准;
j) 所有印刷包装材料和待包装产品的名称、编码,以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查的电子记录。

5.4.6 成品入库放行

电子批生产记录和批包装记录(正式稿新增内容-‘和批包装记录’-调整该文件描述更符合现在GMP对于批记录的分类习惯)应当具有筛选排序功能,可便捷查看涉及异常报警或偏差的工序和批次,提升质量管理部门对批生产记录和批包装记录的审核效率。
所有与该批产品有关的异常报警和偏差均已有明确的解释或说明,或者已经过彻底调查和适当处理,在电子批记录中形成明确的结论,并经相关授权人员的电子签名后批准成品(正式稿调整的内容-“生产放行 -》成品放行”与上下文更加一致,对于疫苗的生产放行,可能混淆为“原液放行”)放行。
应当对电子批生产记录进行审核,审核内容主要包括:批次生产过程数据、偏差、异常数据处理及数据修改日志(正式稿新增内容-‘异常数据处理及数据修改’ 与上文逻辑一致,生产现场发生的异常或者数据修改不一定都是生产偏差,但是需要如实记录,供后面的复核人和QA进行客观的评估判断),QA(Quality Assurance,质量保证)【正式稿调整内容-‘QA经理-》QA’】不限定死岗位,基于风险管控即可审核意见。

5.5 洁净区环境监控

建议对企业的空调净化系统的运行情况采用信息化手段进行自动化数据采集,并形成设备与电子数据的可视化展示,实时监控空调净化系统的运行状态,确保疫苗的生产环境符合要求。
建议对生产区中的洁净区环境进行监测,尤其是涉及无菌操作的区域,对洁净区的温度、湿度和压差,以及具备在线检测的悬浮粒子采用信息化手段进行自动化数据采集,并形成生产区布局和电子数据的可视化展示,实时监控生产区的温度、湿度和压差信息。
建议记录空调净化系统和生产区监控数据的报警信息,包括报警发生的时间、位置信息、设备信息、报警内容、处理人和恢复时间等电子数据,并允许查询和打印报警信息。
企业可根据温度、湿度和压差对于疫苗生产过程的影响程度进行风险评估,制定数据采集和监控的频率。
5.6 水系统的监控
建议对企业的纯化水系统和注射用水系统的运行情况采用信息化手段进行自动化数据采集, 并形成设备与电子数据的可视化展示,实时监测纯化水系统和注射用水系统的运行状态和主要监测指标的状态,确保水质符合要求。
建议记录报警发生的时间、设备信息、报警内容、处理人、处理方法和恢复时间等电子数据, 并允许查询和打印报警信息。
发布于 2022-06-30 19:21:04 © 著作权归作者所有
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