文章来源：sunshine药事纵横
新的化学药品注册分类中将注册分类的药品分为五类，国内的注册药品中以仿制药为主，以四类居多，对于研发中的分析人员来讲，仿制药的研发工作相对简单，因为在调研工作中可以获取一定的法定标准，国家标准等，无论是进行方法确认还是方法开发都有据可循。但是创新药却不同，因为创新药是一种新的化合物，不存在法定标准，甚至关于质量标准研究的文献都很少。对于创新药的质量标准研究，该如何下手，本人根据过往经验给予一定小结，以原料药为例，希望可以与广大同行进行讨论。质量标准研究项目一般包括药品名称，化学结构式，分子式及分子量，性状，鉴别，检查，含量测定，类别，贮存和制剂。这里面我们重点研究的内容包括性状，鉴别，检查，含量测定及贮存。
1、性状
对药物的外观进行描述，包括颜色，状态，气味等，如白色结晶性粉末，无味等类似的描述，可以根据药物的实际情况进行描述。另外需对药物的溶解性，旋光性，熔点等进行研究，其中溶解性的考察，需要考察药物在几种溶剂中的溶解度，选择的溶剂可以包括水，甲醇，乙腈等反相色谱中常用的溶剂，异丙醇，正己烷等正相色谱的溶剂，同时根据化合物的结构特征可选择二氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮等溶剂进行溶解度的考察。其他的特性如旋光性，熔点等可根据化合物的结构特征进行针对性的选择，应用相应的仪器进行测定。虽然性状考察在质量标准研究中相对简单，但是对于创新药而言可提供的信息都很关键，比如溶解度情况，可以为供试品制备的溶剂的选择提供参考，熔点的情况可以指导干燥失重一般检查项目的温度的选择。
2、鉴别
包括化学鉴别，光谱鉴别和色谱鉴别。一般根据化合物的结构特征选择一定的化学反应鉴别，如芳伯胺与亚硝酸钠反应可生成重氮盐，加入碱性β萘酚试剂能产生橙色至猩红色，可以予以鉴别。光谱鉴别多采用IR的方式，与标准物质进行对比分析，但创新药无标准物质，此时可以根据进行结构确证的图谱进行比对分析。色谱鉴别通过供试品与对照品的保留时间进行鉴别分析，此时可应用供试品与工作标准品的保留时间的一致性进行鉴别分析。以上确定的鉴别方法需要具有一定的专属性和耐用性。
3、检查
包括pH值，一般杂质检查和有关物质检查，残留溶剂。pH值的测定，在测定pH时，需要使药物溶解在水中进行测定，对pH的测定可以为有关物质检查方法开发的流动相的选择提供一定的参考。一般杂质检查包括溶液澄清度和颜色，氯化物，重金属，炽灼残渣，干燥失重，微生物限度等检查，一般药物因为溶液澄清度和颜色发生改变会影响到药物的质量时，会进行本项目检查，并进行规定。氯化物等需要根据药物的结构特征进行拟定和研究，重金属，炽灼残渣，干燥失重，微生物限度等检查项目可根据药典中的要求进行研究。
这里需要注意的是干燥失重可以根据熔点测定的结果进行设计105℃或者低温减压干燥。微生物的检查需要根据药物的制剂要求进行一定研究，一般注射液会要求无菌原料等需要进行相关的检查与分析。有关物质检查是质量标准研究中的重点内容，对于创新药的有关物质检查方法的开发，首先要做的依然是杂质谱的分析，杂质包括中间体，副产物，降解产物，前两者可以参考原料药合成的工艺路线，降解产物可以通过强制降解试验，影响因素试验等进行考察分析。
因为没有可依据的方法重现或优化，在开发方法时可以根据药物的结构特征，判断可选择的检测器，如化合物含有苯环等共轭结构可以选择紫外检测器，如果化合物仅为脂肪链的结构可以考虑蒸发光检测器。如果选择紫外检测器，可以对化合物进行200-400nm的全波长扫描确定药物的最大吸收波长，为检测波长的选择提供参考。在色谱系统的选择方面，根据化合物的极性，选择反相和正相的系统，如果为反相系统，可以考虑以甲醇-水为流动相，50%甲醇等度进行洗脱，考察主药的保留时间和峰形，根据保留时间调整洗脱方式及洗脱比例，根据峰形考虑缓冲液的应用，此时可结合pH情况进行进行合适的pH选择。
柱温的设置可以选择30℃，根据分离情况可以适当的进行调整，一把降低柱温主药的保留时间会延长。进样量可以设置为20μL，流速设置为1mL/min。根据实际的色谱图情况进行各参数的调整。对于供试品的浓度需要结合仪器的灵敏度和杂质的限度综合考虑。
举例：
开发的有关物质方法需要同时测定中间体A、B、C、副产物A，降解产物A及未知杂质，需要结合根据化学药物杂质研究指导原则中的杂质限量要求，先确定杂质的限度，如中间体A、B、C、副产物A，降解产物A及未知杂质的限度均为0.1%，而中间体A、B、C、副产物A，降解产物A及未知杂质的定量限分别为0.1μg/mL、0.2μg/mL、0.1μg/mL、0.5μg/mL和0.1μg/mL，此时供试品的浓度应该考虑灵敏度最差的降解产物A，设置定量限浓度为限度浓度的1/10，则供试品的浓度为0.5×10÷0.1%=5mg/mL。
如中间体A、B、C、副产物A，降解产物A及未知杂质的限度分别为0.1%、0.1%、0.1%、0.2%和0.1%，而中间体A、B、C、副产物A，降解产物A及未知杂质的定量限分别为0.1μg/mL、0.5μg/mL、0.1μg/mL、0.5μg/mL和0.1μg/mL，此时供试品的浓度应该综合考虑限度与灵敏度，最差的中间体C，设置定量限浓度为限度浓度的1/10，则供试品的浓度为0.5×10÷0.1%=5mg/mL。残留溶剂可以根据ICH和药典的要求进行研究，根据工艺中的溶剂应用情况，结合溶剂的特点，选择顶空进样或直接进样的方式，考察残留溶剂不得超过限度要求。
4、含量测定
含量测定可以分别采用滴定和色谱法进行测定，根据药物的结构特点选择滴定的类型如非水滴定，氧化还原滴定，酸碱滴定等，色谱法根据有关物物质开发的方法进行适当调整进行测定，并将两种测定结果进行对比分析。
5、贮存
根据影响因素试验，加速和长期试验等考察贮存条件，如避光，密闭，低温等。
