质量管理 变更管理

药品全生命周期中变更的若干特性及变更管理

本文根据新版《药品注册管理办法》中关于药品变更的规定,以及涉及变更相关的技术指导原则( 包括征求意见稿) 的要求,对变更的若干特性进行归纳和梳理,便于从宏观上理解变更的概念、内容和意义。本文通过梳理I
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本文根据新版《药品注册管理办法》中关于药品变更的规定,以及涉及变更相关的技术指导原则( 包括征求意见稿) 的要求,对变更的若干特性进行归纳和梳理,便于从宏观上理解变更的概念、内容和意义。本文通过梳理ICH 相关指导原则关于变更的概念、既定条件、批准后变更管理方案( PACMP) 、变更原则、变更管理系统和知识管理的内容,为药品全生命周期的变更管理提供参考和依据。
关键词
药品变更; 生命周期; 变更管理; 既定条件; 批准后变更管理方案; 变更原则; 知识管理
_正文_
药品从研制到临床试验,再到上市,直至退市,通常要经历若干个阶段,在过程中会伴随着大量的变更,通过对变更的总结和分析,可认为变更有阶段性、责任性、风险性、对比性、关联性、复杂性和局限性等特性,通过认识和把握好变更的上述特性,有助于实施相应的变更和变更策略。鉴于变更的复杂性和多样性,仅凭变更相关的技术指导原则难以涵盖变更所有的情况,采用充分和完善的变更管理措施则可灵活地应对变更中所出现的问题。
通过梳理ICH 相关指导原则关于变更的概念、既定条件、批准后变更管理方案( PACMP) 、变更原则、变更管理系统和知识管理的内容,旨在为药品全生命周期变更管理提供一个通用性的思路,在实际操作中可结合具体的技术指导原则实施,如无具体的技术要求支持,则可与监管机构进行沟通交流,以确定变更的类别以及管理措施,从而提高变更实施的效率。
1、变更的概念
《药品注册管理办法》( 以下简称办法) 第十一条规定“变更原药品注册批准证明文件及其附件所载明的事项或者内容的,申请人应当按照规定,参照相关技术指导原则,对变更进行充分研究和验证,充分评估变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性的影响,按照变更程序提出补充申请、备案或者报告”[1]。
该条款明确了药品上市后发生的变更范围、主体、影响以及管理程序。办法主要将变更范围分为事项变更和内容变更,变更应依据法规和相关的技术指导原则开展研究,并按照规定程序执行。《药品上市后变更管理办法( 试行) 》第二条规定“本办法所指药品上市后变更包括注册管理事项变更和生产监管事项变更。注册管理事项变更包括药品注册批准证明文件及其附件载明的技术内容和相应管理信息的变更。生产监管事项变更包括药品生产许可证载明的许可事项变更和登记事项变更”[2]。
《药品上市后变更管理办法( 试行) 》进一步将变更事项进行了分类,注册管理事项变更应根据法规和相关技术指导原则的有关规定执行,生产监管事项应根据法规和药品生产质量管理规范的有关规定执行。《药品生产监督管理办法》第十六条规定“变更药品生产许可证许可事项的,向原发证机关提出药品生产许可证变更申请。未经批准,不得擅自变更许可事项”[3]。
该条款针对药品生产许可证的许可事项变更进行了规定。目前已颁布的《疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指导原则》、《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》、《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》、《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则( 试行) 》、《创新药( 化学药) 临床试验期间药学变更技术指导原则( 试行) 》、《已上市中药药学变更研究技术指导原则( 试行) 》、《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》以及正在征求意见的《疫苗上市后生产工艺变更研究技术指导原则( 征求意见稿) 》分别从技术上定义了变更的内容或者范围。已发布的技术指导原则主要集中在药学专业领域,《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》明确了药品在中国获准上市后的临床变更事项,如药品的适应证、适用人群范围、用法用量、药品说明书安全性信息、药物警戒计划等事项进行的变更[4]。
对办法中变更事项的具体要求进一步细化。根据现行的指导原则,本文主要从药学专业领域讨论变更的特性以及相应的变更管理措施。ICH 指导原则《Q8( R2) : 药品研发》关于变更的表述为“在设计空间内的变动,在监管上不被视为变更。而一旦超出设计空间,则应视为变更,并应启动上市后的变更申请。设计空间由申报者提出,送交管理当局”[5]。设计空间的定义是已被证明能保证产品质量的输入变量( 如物料属性) 和工艺参数的多维组合和交互作用的范围,由此可以看出ICH Q8( R2) 从技术要求上准确的描述了变更的界限。ICH 指导原则《Q12: 药品生命周期管理的技术和监管考虑》对既定条件的定义为“确保产品质量所必需的、具有法律约束力的信息”[6]。并明确既定条件的任何变更均需要提交给监管机构。
ICHQ12 明确了CTD 申报资料中的既定条件,进而明确了申报资料中的药学变更的范围。我国的法规和技术指导原则对变更的事项、内容和范围分别有具体的要求和说明,申请人或者药品上市许可持有人( MAH) 可根据自身品种的特性和所处的阶段开展相应的变更研究工作。现行办法对变更管理的要求已基本与欧美发达国家的变更的监管要求接轨,随着原国家食品药品监督管理总局于2017 年6 月成为ICH 正式成员,并于2018 年6月当选为ICH 管理委员会成员,我国药监部门积极地推动转化和实施ICH 指导原则,其中ICH Q8,Q9,Q10,Q11 为评价整个产品生命周期中的化学、制造和控制( chemical, manufacture and control, CMC)变更提供了详细的方法,由于ICH Q8( R2) 和Q11指导原则主要关注产品生命周期的早期阶段( 如产品开发、注册和上市) ,为加强前瞻性的变更管理,实现监管灵活性,提高审评效率,2014 年ICH 提出了Q12 的概念稿,目前已经进入第3 阶段,中国ICH办公室已于2018 年5 月向社会征求意见。
Q12 在Q8,Q9,Q10,Q11 良好实施的基础上,更注重产品的商业化阶段,基于风险管理和科学的措施加强产品的批准后变更管理,对ICH Q8( R2) 和Q10 针对批准后CMC 变更的灵活监管方式进行了补充和增加[6]。本文通过对变更的法规、技术指导原则和相关文献的查阅,总结出变更有阶段性、责任性、风险性、对比性、关联性、复杂性和局限性特性,以期为药品注册申请人、上市许可持有人以及监管机构更进一步的认识变更的内涵,从积极的方向鼓励提升药品质量、促进技术进步、提高生产效率、充分利用资源以及满足患者的用药需求所涉及的药品相关的变更,并运用ICH Q8 ~ Q12 中变更相关的概念和方法,总结一般性的变更管理措施供行业参考和借鉴。内容由凡默谷小编查阅文献选取,排版与编辑为原创。如转载,请尊重劳动成果,注明来源于凡默谷公众号。
2、变更的特性
2. 1 阶段性
现行办法关于变更有3 个阶段,分别为临床期间、审评期间和上市后,现行技术指导原则涉及的变更主要为临床试验阶段和上市后阶段,由于临床试验和上市后的目标不同,因此变更对药品的影响的关注点则不同。从药物临床试验申请开始进入药品的监管考察起始阶段,临床试验阶段会经历早期和关键临床试验阶段,随着临床试验的推进,对药物的理化特性、安全性和有效性有着逐步深入的认识,会伴随着大量的变更,根据药学变更对临床受试者安全性、临床试验结果科学性影响的可能性大小,可将临床期间的药学变更分为重大变更和一般变更[7]。经申请人评估对于可能增加受试者安全性风险的情形,应当按补充申请来申报,对于不影响受试者安全的情形,可以直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告。
MAH 在药品上市后出于提高药品质量、药品质量提升的相关政策以及解决从研发到生产转化中的问题等原因进行相应的变更,以期尽可能延长药品的生命周期,在此阶段应重点关注对药品安全性、有效性和质量可控性的影响,根据影响程度可分为重大变更、中等变更和微小变更。重大变更需要申报补充申请,中等和微小变更进行备案或报告。我国《药品注册管理办法》对中等和重大变更还明确了药品包装标签、分包装、说明书内容以及持有人转让等变更事项。从变更分类看,药品上市后变更风险要大于临床试验阶段,因药品上市后用药的人群更广,变更产生的影响可能更大[8]。
2. 2 责任性
2019 年8 月26 日新修订《中华人民共和国药品管理法》明确药品上市许可持有人应当依照本法规定,对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任[9]。我国《药品注册管理办法》明确申请人应当按照规定,参照相关技术指导原则,对药品变更进行充分研究和验证,充分评估变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性的影响,按照变更程序提出补充申请、备案或者报告[1]。各个颁布和正在征求意见的技术指导原则也明确变更研究的主体为申请人或者MAH。我国《药品注册管理办法》规定在药物临床试验期间申办者发生变更的,由变更后的申办者承担药物临床试验的相关责任和义务。《药品上市后变更管理办法( 试行) 》明确了持有人
有关变更的管理要求[5]。
2. 3 风险性
在临床试验阶段,变更可能会引入药品的质量风险,进而可能对受试者产生安全性风险。《药品注册管理办法》规定发生药物临床试验方案变更的情形时,申办者应当按照规定,参照相关技术指导原则,充分评估对受试者安全的影响。申办者评估认为不影响受试者安全的,可以直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告。对可能增加受试者安全性风险的,应当提出补充申请。药品上市后的变更,按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度,实行分类管理,分为审批类变更、备案类变更和报告类变更[1]。在不同的阶段关注的风险有所侧重,但变更的分类均是按照风险的大小进行管理。各个技术指导原则也分别明确了风险识别、分析、评估和降低的风险管理和控制措施。因此,管控好风险是变更实施的有力保障。
2. 4 对比性
《药品注册管理办法》规定药物临床试验期间,发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的,申办者应当按照规定,参照相关技术指导原则,充分评估对受试者安全的影响。药品上市后的变更,持有人应当按照相关规定,参照相关技术指导原则,全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响,进行相应的研究工作[1]。对比研究是申办者或申请人评估变更前后影响的重要手段,目前已发布的指导原则所涉及的对比研究包括药学和安全有效性对比研究,药学对比研究包括质量、生产工艺和稳定性等对比研究,质量对比研究包括原料药和制剂的关键质量属性以及杂质行为。生产工艺对比主要对工艺路线、工艺操作、工艺参数、批量、生产设备等的差异进行对比研究。安全有效性对比研究主要涉及上市后用法用量变更。在临床试验阶段通过对比研究来评估对受试者安全性和临床试验结果可衔接性的影响,在上市后阶段通过对比研究来评估变更前后药品质量的一致性。
2. 5 关联性
变更往往不是独立发生的,一项变更可能伴随或引发其他变更。从ICH Q8( R2) 关于变更的定义也可以得出相应的结论,当超出设计空间,则应视为变更,而设计空间是质量的输入变量( 如物料属性) 和工艺参数的多维组合和交互作用的范围,因此变更往往是对药品多维组合和交互作用范围的影响。例如,生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更,药品规格的变更可能伴随辅料的变更,处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发药品质量标准变更,或同时伴随药品包装材料的变更等。由于关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同,不同的变更可能归属于不同类别,需注意按照不同类别变更的相应技术要求分别开展研究工作,但研究工作总体上应按照技术要求最严格的变更类别进行[10]。同时还应注意变更的影响的关联性,原料药变更可与变更前产品进行质量对比研究,同时应考虑对关联制剂的质量影响。
2. 6 复杂性
变更的复杂性主要包括品种和生产工艺的复杂性。品种复杂性主要表现在相对于小分子化合物,高分子聚合物、合成多肽、多糖、生物来源提取物等是结构/组分较为复杂的品种。中药所含化学成份通常比较复杂,其质量的稳定均一性需要通过生产全程的质量控制来保证[11]。当复杂品种的生工艺变更时,评估变更产生的影响可能相对困难,对于风险的把控能力相对较弱或者风险评估的不确定性较强。对于特殊制剂( 脂质体、微球等) ,处方工艺变更产生的影响,可能无法仅通过药学对比来证明,有些情况下须进行体内的桥接试验和( 或) 必要的非临床安全性试验来综合评估[7]。品种和生产工艺变更的复杂性,即使相同的变更,风险也存在差别,有时具体变更的类别界限可能不很清晰,需根据具体情况具体分析,指导原则的内容不可能涵盖所有变更情况,鼓励持有人通过沟通交流途径,就变更类别、支持变更的研究事项、变更管理方案等现行法规和指导原则没有涵盖的变更关键技术问题与药品审评机构进行交流[12]。
2. 7 局限性
2018 年华海公司因生产的缬沙坦原料药中发现杂质N-亚硝基二甲胺( NDMA) 引发欧洲EMA 和美国FDA 调查。华海公司声称公司原有工艺存在工艺转化率低、“三废”产生量大、异构体杂质水平波动等问题。改变缬沙坦原料药生产工艺后,工艺转化率提高约30%、“三废”产生量降低约30%、异构体杂质也得到了有效控制。基于上述原因,公司于2012 年开始,按照相关国家药品监管部门工艺变更的法规要求,将原工艺变更为现行工艺。在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估过程中,发现并检定其中一未知杂质为NDMA。NDMA 是按照现行注册工艺生产过程中产生的意料之外的微量杂质。NDMA 是溶剂降解物质与后一步的反应试剂反应产生的,且在产品中残留量极微,按照当时注册批准的分析方法无法检出,也就无法对该基因毒性杂质进行针对性的控制[13]。因此,NDMA 这个杂质是随着产品科学认知的深入、科学技术的发展以及检测手段的提升而新发现的。通过该事件可以看出对变更风险的认知是受科学认知和科学技术发展制约的,有一定局限性,因此应对变更进行系统、深入的研究工作,积累的研究数据越充分,对于变更可能产生的影响评估越科学。
3、变更管理措施
由于目前已发布的变更内容相关的技术指导原则主要涉及药学专业领域,因此笔者对ICH Q8 ~Q12 变更相关的概念和方法进行总结,形成一般性的变更管理措施,具体为建立设计空间、确定既定条件、形成批准后变更管理方案( PACMP) 、遵循变更原则、执行变更管理系统和运用知识管理。关于变更的程序、监管机构审查本文不作讨论。
3. 1 建立设计空间
根据ICH Q8( R2) 的要求,设计空间内变动在监管上不被视为变更,因此为减少不必要的变更程序或者为变更提供支持性的信息,在研发阶段确定适用的设计空间尤为重要。利用风险评估工具有助于确定物料属性和工艺参数对CQA 的影响,进而确定各个变量及其范围,将这些能够确保产品具有稳定质量的物料属性和工艺参数选入设计空间。建立设计空间还应关注从未改变的物料属性和工艺参数,一个或多个单元操作的设计空间,以及批量规模和设备与设计空间的相关性[5]。
3. 2 确认既定条件
ICH Q12 指出既定条件( ECs)是确保产品质量所必需的、具有法律约束力的信息。ECs 的任何变更均需要提交给监管机构。申报资料包含了ECs 和支持性信息,支持性信息不被视为ECs,应通过产品全生命周期中所获得的知识( 包括药物开发、化学及生物原料药和制剂的特征) 来区分化学、生产和控制( CMC) 要素中的ECs 和支持性信息。ECs 的确认包括生产工艺、分析方法、容器密封系统的性能和药械组合产品的器械要素等。生产工艺的ECs 基于初步风险评估和从研究中获得的知识应用、既往知识以及确定工艺参数对产品质量影响水平的关键性评估来确认。分析方法的ECs应包括确保方法性能的要素。根据超出设计空间的物料属性和工艺参数,以及ECs 的变更对产品质量、安全性和有效性产生的风险高低进行变更分类,重大变更和办法规定的需审批类变更事项向药品监管机构的申报补充申请,并经批准后实施,中等变更、微小变更以及办法规定的需备案或报告的事项向药品监管机构备案或报告,确定变更分类是实施PACMP 的重要步骤。ICH Q12 列表包含ECs 的CTD 章节,见表1 和表2。
药品全生命周期中变更的若干特性及变更管理
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3. 3 形成PACMP
ICH Q12 提供了一种可借鉴监管工具[6],即PACMP,按照经批准PACMP 的类似变更方案开展研究,如果符合方案中的可接受标准并满足其他条件,与未经批准PACMP 的类似变更流程相比,通过该流程可以使用较低报告类别和/或缩短审评周期。PACMP 的申请流程分为2 步: 第1步提交PACMP,并由监管机构审查和批准; 第2 步实施PACMP,如符合可接受标准并满足其他条件,MAH 将已批准PACMP 的报告类别提交给监管机构审查。PACMP 的要素包括变更的理由、变更前后的差异、变更的潜在影响、可接受标准、控制策略或控制策略的变更、其他需要符合的条件、既往的支持性数据、拟定的报告类别以及持续验证等。
3. 4 遵循变更原则
ICH Q12 还提供了CMC 批准后频繁变更的结构化方法,即变更管理的原则,可参考该原则通过有效的变更管理系统进行变更管理[6],具体为:
① 获取变更的动因,包括可以改进产品性能或工艺稳健性的因素。
② 确保充分了解变更的范围及其对工艺和控制策略所有方面的影响,包括对上市许可中既定条件和非既定条件的影响。
③ 充分利用现有的工艺性能和产品质量知识。
④ 需要基于科学的风险管理和对拟定变更的风险分类; 如果未实施拟定变更,则考虑潜在影响。
⑤ 确定支持变更所需的数据( 现有的和/或需要新生成的) ,并相应地制定研究方案,描述方法、预期可接受标准以及必要的额外的实施后工艺性能和/或产品质量监测。
⑥ 如需要,确保提交适当的监管申报文件。
⑦ 使用规定的变更控制流程来批准或拒绝预期变更,并让适当的利益相关者参与,包括但不限于生产、质量和法规事务人员。
⑧ 确保变更的实施基于: a 审查所实施的变更应与相关研究方案、产品生命周期管理文件或PACMP 保持一致。b 评估所产生的数据,以证明符合变更目的和可接受标准。
⑨ 确保在偏离可接受标准或识别出意外风险的情况下制定风险降低措施; 确认实施后相关变更已经有效地达到了预期效果,且未出现任何意外的产品质量后果; 如果发现由上市后变更引入了偏差,则应确保通过企业的偏差管理系统处理该问题,并通过企业的纠正和预防措施( CAPA) 系统确定和实施适当的纠正和/或预防措施。实施后:a 在实施变更期间获取新的产品/工艺知识。b 在适用的情况下,确保更新法规文件,并评估是否需要对PLCM 文件进行更新。c 在适用的情况下,确保将变更纳入产品质量审查( PQR) 的一部分,并对其进行评估。
⑩ 在审计/检查期间,变更管理系统应可供审查。
3. 5 执行变更管理系统
创新、持续改进、工艺性能和产品质量监测结果以及纠正和预防措施会导致变更。变更管理系统是药品质量体系4 个要素之一,企业应具备有效的变更管理系统来正确评估、批准和实施变更,并确保及时有效地开展持续改进,还应高度保证不会产生非预期的变更后果。需要注意的是维护有效的变更管理系统是MAH 和相关生产厂的责任。变更管理系统应与药品的生命周期的药品研发、技术转移、商业生产和产品终止4 个阶段相适应[5],变更管理系统的应用见表3。
3. 6 运用知识管理
知识管理是收集、分析、储存和传递与产品、生产工艺和组分相关信息的系统性方法[6]。在产品研发和生命周期的管理中,处方和工艺的变更应被视为获取新知识的机会,可进一步支持设计空间的建立,并进一步支持适当变更管理和管理审查[5]。有效的变更管理系统包括主动知识管理,整合多个来源的信息,以识别改善产品和/或工艺稳健性的变更动因。知识管理的知识来源于开发研究、工艺知识文件、产品或工艺趋势以及产品特定的CAPA 结果; 产品和工艺稳健性相关的共享知识( 如在质量协议和/或合同中加以规定) 或以其他方式告知上市许可持有人及生产利益相关者( 研究和开发组织、生产商、受托生产企业、供应商等)之间的变更; 在一定时间内定期对特定产品或产品家族进行质量性能的历史回顾[6]。知识管理所涉及的范畴更广,可支持变更管理系统在整个药品生命周期内的应用,值得MAH、注册申请人或研究者参考和借鉴。
4、启示
ICH Q12 是欧美发达国家对大量药品上市变更监管经验的总结,从理念上看是鼓励申请人或研究者将可能发生的变更在上市前提前考虑和研究,实质上是变更程序的优化。ICH 指导原则还鼓励申请人或研究者运用多种变更的工具,如风险管理、PACMP、质量体系、知识管理等,目的是为了提高变更的效率,降低变更的风险。同时也应重视变更实施过程中与监管机构、审评机构与检查机构之间的沟通,通畅和高质量的沟通也是应对复杂多样的变更重要保障。现行法规和指导原则已为变更的实施提供了体系的保障,后续监管机构和行业应更加注重优化变更程序、使用合适变更工具和建立高效的沟通机制,通过必要的变更持续提升药品的质量。
在药品全生命周期中,科学的发展、技术的进步以及持续提升药品质量的需求和药品涉及的变更是绝对的。通过对药品变更不同特性认识,建立适用的设计空间,确认既定条件,遵循一定结构化的变更原则,采用有效的变更管理系统,利用知识管理来支持变更,通过变更进一步积累关于产品的知识,从而为持续提升药品质量提供支持性信息,为药品全生命周期管理提供依据。
参考文献
详见《中国新药杂志》2022 年第31 卷第2 期
发布于 2022-02-18 14:10:01 © 著作权归作者所有
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