文章来源:Julia法规翻译
FDA 20210303/4培训(1),CDER新药办公室主任余博士开幕致辞
CDER SBIA药物主文件(DMF)和原料药课堂:开幕致辞
Lawrence Yu, PhD
FDA CDER新药办公室主任
药物质量
所有的高质量产品应持续满足用户期望--药品亦不例外
患者期望他们所用的每一剂药品均是安全有效的
药物质量要确保每一剂均安全有效,无污染,无缺陷
这才让患者对其下一剂药品有信心
FDA面临的质量挑战:2000年环孢菌素撤市
药品标签“让环孢灵口服液更好喝,使用橙汁或苹果汁稀释……与牛奶混合可能更难喝”
FDA面临的质量挑战:安非他酮撤市(2006年FDA批准)
(译注:左图为余博士等在新英格兰药物杂志的文章Withdrawal of Generic Budeprion for Nonbioequivalence《仿制安非他酮因生效不等效撤市》,该案例为2012年10月3日,FDA要求全球最大仿制药生产商以色列梯瓦公司从美国市场撤回300mg抗抑郁仿制药盐酸安非他酮缓释片(Budeprion XL,来自收购的美国Impax公司),溶出度试验显示,300mg的盐酸安非他酮缓释片未能适当地释放主要成分。而150mg剂量药物并未受到影响。该仿制药于2006年批准,原研葛兰素史克(Wellbutrin XL)。后数以百计的患者投诉,从服用葛兰素史克的安非他酮转换到梯瓦的仿制药后,出现了头痛、焦虑和失眠等副作用,FDA被迫撤回该仿制药。该药成为FDA首宗因消费者投诉而被迫退市的仿制药)
(右图为Budeprion XL兰色与Wellbutrin XL红色的溶出曲线比较)
FDA面临的质量挑战:2007-2008年肝素污染爆发
20071119-20080131期间13个州113名患者,共152例与肝素有关不良反应
原因为肝素被硫酸软骨素(OSCS)污染
(译注:右图为新英格兰药物杂志文章Contaminated Heparin Associated with Adverse Clinical Events and Activation of the Contact System 《受污染肝素与临床不良事件和接触系统的激活》)
2018-现在因NDMA引发的药品召回
(译注:左图为受影响的善胃得图片,右图为2020年7月AAPS上的快速通报文章A Cautionary Tale: Quantitative LC-HRMS Analytical Procedures for the Analysis of N-Nitrosodimethylamine in Metformin《警示事件:LC-HRMS定量检验方法用于二甲双胍中NDMA分析》)
患者理当获得高质量药物
我们认为:患者理当获得高质量药物(FDA官网文章)
(译注:右图为余博士2017年在国际药物杂志的文章,The Future of Pharmaceutical quality and the path to get there《药物质量的未来及实现之路》,6西格玛能力的工艺缺陷率低于百万分之3.4)
FDA的药物质量期刊
过程分析技术/新兴技术项目
质量源于设计
综合质量评估
人药现场评估和检查运营概念
FDA质量监管新项目:知识辅助评估和结构化申报(KASA)
FDA的过程分析技术
从“质量检测”到“质量嵌入”
(译注:左图为2004年FDA行业指南PAT-A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing and Quality Assurance《PAT--创新药物开发、生产和质量保证框架》)
(译注:右图为余博士等人2003年在《先进给药系统综述》的文章Applications of process analytical technology to crystallization processes(过程分析技术在结晶工艺中的应用),sciencedirect可查,下载需付费https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002254?via%3Dihub#aep-article-footnote-id17(https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169409X03002254?via%3Dihub#aep-article-footnote-id17)
新兴技术项目(2013)
支持行业在药物设计与生产过程中开发和使用创新方法
发现并解决新方法中的潜在科学和政策问题
推进首个将已批准药品批次生产切换为连续生产工艺
2017年开辟网页,发布行业指南
(译注:右图为FDA CDER于2017年发布的行业指南Advancement of Emerging Technology Applications for Pharmaceutical Innovation and Modernization《药物创新和现代化中新兴技术应用的发展》)
药品生产现代化:从批次生产到连续生产
批准使用连续生产(CM)的申报
―福泰ORXAMBI(鲁玛卡托/依伐卡托,2015)
―杨森Prezista(达芦那韦,2016)
―礼来Verzenio(阿贝西利,2017)
―福泰Symdeko(替扎卡托/依伐卡托,2018)
―辉瑞Daurismo(格拉吉布,2018)
―福泰Trikafta(依利可卡托/替扎卡托/依伐卡托和依伐卡托,2019)
―API连续生产(2019)
―透析液(2020)
―连续生物工艺(2020)
(译注:右图为余博士等人(一作Sau.L.Lee)于2015年发的文章Modernizing Pharmaceutical Manufacturing: from Batch to Contiunous Production《现代化药物生产:从批生产到连续生产》,Springer可查)
药物质量源于设计
ICH Q8(R2):药物质量源于设计(QbD)是一种系统性的开发方法,从预定的目标开始,侧重于产品和工艺了解,以合理的科学和质量风险管理为基础
(译注:右图余博士2008在药物研发上的文章,Pharmaceutical Quality by Design: Product and Process Development, Understanding, and Control 《药物质量源于设计:药品和工艺开发、了解与控制》,Springer可查)
(译注:左图为余博士2014年AAPS期刊的在线综述文章Understanding Pharmaceutical Quality by Design《了解药物质量源于设计》,右上为文章中示意图,右下图为其文章中图3)
综合质量评估(IQA):工艺管理
学科专家审评
IQA持续改进工作
持续IQA改进工作通过清除沟通和信任障碍,提高工作流程透明度,强化角色与职责,帮助OPQ改进其质量评估有效性和效率
(译注:右图为本次免费在线公开课的海报)
今天的生命周期API评估
创新
引导开发工作量管理工具的
透明
为企业提供透明的API审评流程、审评政策和技术标准,使得更明了法规要求
协作
与现场检查员和其它学科专家合作,实施基于风险的API全面质量评估
沟通
通过提高透明度和了解改进FDA与企业的沟通,从而使API DMF及其所支持的制剂申报的审评流程更为有效
参与
通过交谈/发布及FDA员工答疑的多种途径,提高企业对流程和技术标准的理解程度
整合FDA人药场地评估和检查项目:运营概念(2017)
2017年6月6日,CDER和ORA达成前所未有的运营概念(ConOps)协议,将人药场所评估和检查进行整合
―批准前检查(PAI)
―批准后检查
―监管检查,以及
―有因检查
运营概念亮点
改进与干系人的沟通
决定函和跟踪参与
指定时间限
平等对待国内外职能
简化工作流程
明晰角色与职责
知识辅助审评&结构化申报(KASA)项目
KASA系统:基于数据,支持知识管理的结构化质量审评和申报平台
(译注:左边截图为余博士等人的2019年文章,艾思唯尔B.V.在线发布,为授权公开文章,标题为FDA’s new pharmaceutical quality initiative: Knowledge-aided assessment & structured applications(FDA的药物质量新项目--KASA),在sciencedirect免费可查可下,浏览下载直链https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590156719300246(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590156719300246)
KASA:内容管理
总结
患者理当获得高质量药物
―过程分析技术/新兴技术项目
―质量源于设计
―综合质量评估
―人药设施评估和检查运营概念
―FDA质量监管新项目:知识辅助评估和结构化申报(KASA)
译文仅供参考
FDA于20210303/4培训内容(3)DMF行政方面的管理,共26页PPT
药物主文件(DMF)的行政管理问题
Vathsala Selvam
技术资料专家
生命周期API部(DLAPI)
新药办公室(ONDP)
药物质量办公室(OPQ)
化药审评研究中心(CDER)
DMF类别
二类是原料药、原料药中间体及原料或制剂生产过程中所用物料
三类为包材
四类为辅料、着色剂、矫味剂、香精或其制备过程中所用物料
五类为FDA可接受的参考资料(包括共享系统REMS(风险评估和缓解策略))
预先给定DMF编号
在提交新的DMF之前,应先获取预给定的DMF编号,五类DMF除外(参见下张幻灯)
可通过CDER和NEXTGEN端口,或通过电子邮件至cderappunrequest@fda.hhs.gov申请预给定DMF编号。不要同时向两处发送同一申请,这样同一申请会收到2个不同的编号。如果发生此种情况,请发送邮件给dmfquestion@fda.hhs.gov申请取消重复编号
如果在7个工作日内未收到预给定编号通知,给dmfquestion@fda.hhs.gov发邮件询问
许可――五类DMF
在申请五类DMF(包括REMS的五类DMF)预给定编号之前,持有人应从FDA处获得许可
无菌加工设施的五类DMF不需要从FDA处获得许可
申请许可时请发意向函邮件至dmfquestion@fda.hhs.gov,FDA需要至少有2周时间决定是否接受所提议的资料提交,然后邮件回复
意向函应包括以下内容:
―持有人名称和地址
―所拟提交的DMF主题(标题)
―会包括在该DMF中的具体信息
―说明为什么该资料不能在药物申报资料中提交的理由
―临床部会对该资料进行审查(适用时)
―如果是REMS,要在意向函中指明
提交介质
二类四类和五类DMF应通过电子提交端口(ESG)以电子通用技术文档(eCTD)格式提交
三类DMF可不采用eCTD格式提交,可以纸质方式(交两份)、eCTD格式或非eCTD格式提交给ESG,非eCTD格式亦可通过CDER的NextGen端口提交
外包第三方可通过ESG代表持有人通过ESG提交申报资料,但他们不能在任何申报资料(如封面函)上签名
更多信息,参见电子提交的单独讲义
初始(新)申报时间表
如果在收到预给定DMF编号之后2周内提交初始申报,则DMF状态会在接下来2周内进入激活状态,前提是原始申报资料没有行政立卷问题
初始(新)申报
初始(新)申报资料中应有行政和质量(技术)资料
申报资料中DMF的标题应与当初申报预给定编号的标题完全相同(例如,封面函、代理任命函、授权信、DMF承诺声明)
收到申报资料后即会进行行政审查
如果是原料药二类DMF,则会在收到GDUFA费用之后且DMF状态为激活情况下进行完整性审评
在原始申报资料中要包括的行政资料
封面函、DMF承诺声明、持有人履责声明、授权信、代理任命函和行政信息页
签字的封面函―用公司信笺台头,有DMF编号,持有人名称和地址,DMF标题,DMF类型,提交信息为“初始”,由提交申报资料的持有人负责人或代理公司负责人签字
持有人签名的DMF承诺声明―用公司信笺台头,声明DMF为现行,持有人会遵守声明内容。DMF持有人会通知DMF其对DMF所作的任何资料增加、修改或删除修订,并会按21CFR314.420(c)要求书面通知授权方其对DMF所做的资料增加、修改或删除
持有人签名的任命函―用公司信笺台头(如为DMF指定代理)
授权信―用公司信笺台头,如果有通过引用使用其DMF中信息的授权方时提交。相关信息参见授权信的幻灯片
行政信息页―持有人公司名称、地址、联系人姓名、电话号码、传真号和电子邮箱地址、生产商名称、场所地址、联系人姓名、电话号码、传真号码、代理公司名称、地址、联系人名称、电话号码、传真号码和电子邮箱地址(如有指定)
DMF收据
如果原始(新)的申报资料经行政审查认为完整,则会(通过邮政信)向持有人和代理(如有指定)发送确认收悉函,DMF状态成为“激活”
如果原始(新)的申报资料经行政审查认为不完整,则FDA会(通过邮政信)向持有人和代理(如有指定)发送索取所需信息的行政立卷问题函
收到所索取信息的行政立卷问题回复之后,如果审查认为完整,则会(通过邮政信)向持有人和代理(如有指定)发送确认收悉函,DMF状态成为“激活”
只有当收到DMF原始申报资料且DMF状态为激活时,FDA才会给持有人或代理发送DMF确认收悉函,后续的申报如修订、授权信和年报等则不会发送该函
原始(新)申报流程图
简化如下
后续申报
后续申报指原始申报之后提交的所有申报,如修订(行政&质量(技术))、授权信和年报
如DMF的行政内容有新变化(如持有人、生产商&代理信息、DMF类型、标题和授权方),则要报告行政修订
如DMF的技术内容有任何新变化,则需要报告质量修订
每次申报时均要提交一份签字的封面函
一张行政信息页
如果任何DMF申报不完整,则会向持有人和代理(如有指定)发送行政立卷问题函要求补充所需资料(通过邮政信箱)
在DMF的生命周期中均会进行行政审查
授权信(LOA)
授权信是DMF持有人授权申请人(如IND、NDA和ANDA)或另一DMF持有人引用其DMF中内容,同时授权FDA审评该DMF的信函
LOA应一份提交给FDA,另一份提交给被授权方
LOA应采用公司台头。LOA中所需信息,参见DMF网页的模板(在最后一张幻灯片中有链接)
即使DMF持有人自己是被授权方,也要提交LOA
LOA并不是许可被授权方查看或访问DMF
授权信(LOA)(续)
一封授权信不能包括多个被授权方;如有多个被授权方,则要为每个被授权方提交一份单独的LOA
如果在LOA中的任何信息有变化(如持有人名称或被授权方名称),则要向FDA提交一份新的LOA,同时将副本提交给被授权方
如果持有人名称变化,则应为每个当前被授权方向FDA提交使用新的持有人名称的新LOA
如果该持有人有不止一份DMF,并在每个DMF中均有现行的被授权方,则需要为每个DMF分别提交使用新的持有人名称的新LOA
年报
即使未提交变更,亦需要每12个月向FDA提交年报
年报中不应提交DMF新变更通知,新变更(行政的或质量的)均应采用修订方式提交
如果连续三年未提交年报,则FDA会(通过邮政信箱)向持有人和代理(如指定)发送年报超期函,提醒他们在90天内提交年报
年报(续)
年报中应有:
自上次年报以来或初次提交日期(取最近者)以来的修订清单(及日期),如无修订,则提交无修订声明(不需要重新提交修订)
目前已授权客户名称的完整清单,或无授权客户声明
已撤销授权的客户清单(如适用)
含有DMF持有人、生产商和代理(如指定)当前联系信息的行政信息页
DMF持有人
只有一人/一个主体可作为DMF持有人
DMF持有人联系人应该是公司的雇员,而不是其分支公司的人员
DMF持有人和DMF代理应保存有一份完整的与其提交给FDA的内容完全相同的留档副本
DMF持有人对其DMF内容负责
DMF持有人(续)
如果持有人名称变更,则要提交有持有人签名的函件通知FDA说明持有人名称从X变更为Y(例如,从ABC制药公司变更为XYZ制药公司)
如果DMF从原持有人转移给另一持有人,则应由原持有人提交一份持有人转让函,新持有人提交一份持有人接收函
如果DMF从一个DMF持有人转移给另一个持有人,则所有与DMF有关的文件均应转移给新的DMF持有人
无论是否内部名称变更还是持有人变更,以下文件均要随修订一起提交:签字的新持有人DMF承诺声明、以新持有人名称拟定的代理指定函(如有指定)、以新持有人名称拟定的授权信(如果目前有被授权方)以及含当前联系人信息的行政信息页
如果持有人持有多份DMF,则需要为每份DMF分别提交
DMF代理
虽然并没有法规要求必须指定DMF代理,但FDA强烈建议非美国持有人指定一名代理
DMF代理与药品列表和注册系统(DRLS)代理是不一样的,但持有人可以使用相同的代理。要分别向FDA提交代理任命函
代理任命函应采用公司台头,由持有人公司的负责人签名
由持有人签名的代理任命函应包括有持有人名称、地址、联系人信息、DMF编号(如为预给定)、DMF标题、代理公司名称、地址、联系人姓名、电话号码、传真号码(如有)、电子邮箱地址和代理在该DMF中的职能
如果代理任命函中的信息有变化(如代理公司名称、地址、联系人信息或持有人名称),则应向FDA提交新的代理任命函
重新激活
如需激活已关闭的DMF,提交以下资料:
►持有签名的激活DMF的申请函
►由持有人签名的DMF承诺声明
►代理任命函(如指定代理)
►授权信(如有已授权客户)
►持有人义务声明(如果持有人不是DMF物料的生产方)
►如果DMF关闭时间较长,FDA建议持有人提交一份对质量信息的完整更新
行政文件的详细信息,请查看幻灯片“要放在初次申报资料中的行政文件”
重新激活(续)
FDA不会关闭已支付了GDUFA费用的二类DMF
现在可以重新激活已关闭的DMF,在DMF指南草案定稿之后,就不能重新激活已关闭的DMF,需要重新提交一份新的DMF
现在重新激活已关闭但支付了GDUFA费用的二类DMF不会有新的GDUFA费用。DMF指南草案生效之后政策会有变化。如果持有人关闭了其已付费的二类DMF,则无法重新激活,需要提交新的DMF并重新付费
2019年DMF行政审查统计
申报资料中发现的常见行政问题
DMF编号、持有人、生产商或代理信息、DMF标题、DMF类型或授权客户信息不一致
DMF承诺声明未由持有人签字
未按每12个月的周期提交年报
回复立卷审查问题时,封面函未写明是对行政立卷问题的回复
申报资料中发现的常见行政问题(续)
有被授权客户时DMF持有人未向FDA提交授权信
年报中已授权客户的名称与授权信中的不一致
持有人名称或授权客户名称变更后,未将新的授权信提交给FDA
持有人名称或代理信息变更时,未将新的代理任命函(如有指定)提交给FDA
持有人名称、地址或联系人信息变更时,未提交修订将变更通知给FDA
资源
依次为:
DMF网页(指南文件草案)、预先给定DMF编号申报、ESG(电子提交端口)网址、eCTD网址、DMF提交方面的咨询邮箱、安全邮箱
致谢同事
致谢听众
感谢
主办方:CDER小微业务&企业协助(SBIA)
ONDP生命周期API领导和员工
OPQ
其它CDER办公室
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