法规文件
2020年5月14日，国家药监局发布了《关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告（2020年第62号）》（以下简称62号文）。
链接：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/377442.html
同时发布了《国家药监局关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》政策解读。
链接：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/377442.html
同日，CDE关于发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等3个文件的通告（2020年第2号）（以下简称2号文）。
附件 1 ：化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求.pdf
附件 2 ：化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求.pdf
附件 3 ：化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求.pdf
链接：http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=315069
62号文：
基于审评需要发起检查检验！
2号文：
其他本文涉及的法规及链接：
（1）《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》（2018年6月22日）
http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=314548
（2）关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知（国食药监注[2008]7号）
http://www.cde.org.cn/policy.do?method=view&id=245
（3）总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告（2016年第120号）（以下简称120号文）
http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/300199.html
（4）《总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年 第80号）（以下简称80号文）
http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/300157.html
☆2号文与120文资料框架对比
一、概要资料对比
对比表：
对比说明：
1、注射剂概要资料1-5：
2、注射剂概要资料6参比制剂
申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂。
说明参比制剂的遴选和确认情况，并根据查阅文献或专利信息资料，提供参比制剂处方组成以及生产工艺概述（尽可能了解其特殊的、关键的工艺技术）、辅料与直接接触药品的包装材料和容器情况，以及对参比制剂的考察等。
3、注射剂概要资料7-9：
资料7上市许可人信息参照80号文及相关要求整理。
资料8药品说明书、起草说明及相关参考文献：包括按有关规定起草的药品说明书、说明书各项内容的起草说明、相关文献，申请人需检索并追踪参比制剂说明书的变更情况，参考最新版参比制剂说明书，合理拟定一致性评价药品说明书。拟定的药品说明书需要符合最新版《国家药品监督管理局药品说明书和标签管理规定》。
资料9包装、标签设计样稿，以申请人现有包装、标签样稿为基础，参照最新版《国家药品监督管理局药品说明书和标签管理规定》要求来制定。
内涵文：
1、上市许可人信息这个资料貌似现在有点鸡肋了，参照80号文整理就更加怪异，当初80号文依托的是试点期间的文件，但现在试点期已经过去半年有余，属于法规中空期，从药品管理法来说，上市许可人制度已经从2019年12月1日开始执行了，但是实际的落地法规文件迟迟没有跟上来，所以现在是如果一致性评价捆绑着上市许可人变更的，就一概行不通，所以现在申报的话，这个7号资料是无法放入什么实际内容的。目前从申报资料要求征求意见稿来看，CDE把持有人的合规条件掌控权交于了省局，相当于是只要省局给予企业生产许可证了，那么形式审查就通过受理无碍，照此来看，7.1之后的注射剂一致性评价7号资料是不是就放新版生产许可证即可了呢？！
2、证明性文件依然没有固定可放的位置，从120号文这个问题就存在，到现在的2号文还是没有解决，至少征求意见稿的变更资料、模块一都有相应位置给予所有的证明性文件，反而是作为特殊关照存在的一致性评价却失去了应有的待遇，那么所有证明性文件怎么放比较好呢？建议是放入概要资料部分中，至于放在哪个资料号？可以仁者见仁智者见智了，独立出来一个单独成册的无编号资料都可行，只要在目录中写明证明性文件在哪里，让受理的老师们不要费劲，就已经成功了，所以不必太纠结哈。
3、参比制剂这个是老生常谈了，没有国家局认可，从受理端就没有准入通道了，虽然遴选是由申请人提出的，可以先行占坑，但是出来与否还是得看缘分了！
4、说明书一定要重视！企业博弈权衡的必争之地！决定了以后再上市的价值、位置、命脉！虽然可能存在小胳膊拧不过大腿的倾向，但是绝对可以畅所欲言的表达观点，中国自己的临床使用立足点、临床专家们的实际应用判断可能会比没在国内使用过的原研说明书更加有效呦，不要轻易言败更不要直接丢盔卸甲缴械举手投降！
二、非临床和临床资料对比
对比表：
对比说明：
1、根据注射剂品种特点，注射剂一致性评价中增加了“三、非临床研究资料”，资料要求参照80号文相关要求整理。
2号文的资料12，可对应80号文注册分类4、5.2类的资料13非临床研究信息汇总表，80号文要求：按照规定的格式和撰写要求（附件3）提供制剂非临床研究的主要信息综述资料，并提供电子版。
2号文的资料13， 可对应80号文注册分类4、5.2类的资料14，80号文要求：根据药物特定和立题，按相关指导原则（如“药物非临床药代动力学研究技术指导原则”、“药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则”等）的要求开展研究并提供相关研究资料，并应在相关研究增加原研药品对照，以提示其一致性。非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证，符合GLP要求的机构进行。资料13适用于处方有改变的品种。如无，注明不适用。
2号文的资料14适用于特殊注射剂等需要提供其他非临床研究资料的品种。对于特殊制剂，应提供与被仿已上市同品种比较的药代动力学研究资料，一般涉及吸收（主要药代动力学参数测定）和组织分布研究。如无，注明不适用。
2、临床部分的资料，对于口服固体制剂而言，一般是需要进行BE试验或临床试验的，资料要求参照80号文的注册分类4、5.2类申报资料要求，对于注射剂而言，一般无需进行BE试验，当其为特殊注射剂时，需根据其特点，采用商业批量的样品进行BE试验和/或临床试验，对于FDA或EMA已公布指导原则的特定注射剂品种，建议参照其技术要求开展与参比制剂的对比研究。
此外，参考文献不再作为一个单独的资料出现，而是直接放在对应资料项下。
内涵文：
对于注射剂一致性评价，临床资料更像是鸡肋了，大多数、绝大多数的企业做一致性评价的出发点都是为了豁免临床试验而来，是的，所有人都明白这个出发点，但是注射剂的一致性评价角度开始得从临床角度出发才能站稳，case by case，详细具体的分析把控好，才能事半功倍，简单粗暴来说至少得确定好参比，对比下自己品种的说明书和参比的说明书异同吧！真心说不要小看了临床豁免这件事儿！
非临床资料部分更加是让人纠结了……特殊注射剂品种反而好判断了，一般注射剂的特殊安全性试验，上面写着适用于处方有变更的品种，简简单单一句话，那么处方真心没变更的（活性炭就没加过的）要不要做？要不要跟参比一起重新做？N个规格的要不要全部规格都做？要不要主动过敏、被动过敏、肌肉刺激、血管刺激、溶血性全部都做？这些问题只怕更加是仁者见仁智者见智了，于是乎大家本着不差钱、差时间、怕不足、怕折腾的原则一次性该做不该做的全部都做了，怎么全面怎么来，估计药理毒理审评老师看到时也都习以为常了吧……没办法，这个就是现状，只要不做临床，药学、非临床怎么折腾，我们可能也都认了，唉！
三、药学研究资料对比
对比表：
对比说明：
1、资料层级方面
（1）相较120号文，注射剂一致性评价资料P.2中增加了“3.2.P.2.2.2制剂相关特性”、“3.2.P.2.4包装材料/容器”、“3.2.P.2.5相容性”这几个颗粒度内容，删去了“8.7包装材料”。药学研究资料其余的在颗粒度上两者没有太多差异。
（2）120号文中（三）体外评价“9.参比制剂”移至注射剂一致性评价的资料格式中的概要部分，将“10.质量一致性评价”、“11.溶出曲线相似性评价”这两个资料删掉了。
2、具体资料要求方面
2020年第2号通告附件2《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》中要求“药学研究资料参照《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016 年第80号）第二部分注册分类4和5.2类相关要求整理。”
内涵文：
1、不能完全只按照80号文来写，肯定还要符合2020年第2号通告附件1《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》的相关要求。
2、还应考虑到一致性评价品种都是上市后的品种，120号文虽适用于口服固体制剂，但其核心思想强调品种变更了什么，把处方、工艺、质量标准等变更前后的对比描述清楚，这一点很重要。
3、注射剂一致性评价中 “5.最终确定的处方组成及生产工艺情况”
5.最终确定的处方组成及生产工艺情况
再评价品种处方如有变更，应以文字或列表方式说明变更前、后处方组成主要变化及原因。
工艺如有变化，应以文字或列表方式说明变更前、后生产工艺主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及原因。
对于仅涉及工艺变化、未涉及处方变化的品种，也应列出制剂处方，并核实与已批准的处方的一致性。列表说明拟定处方组成及关键辅料的控制要素与现行原处方的差别及优势，以及与原研产品或参比制剂处方组成情况的异同及其依据。如无法提供原研产品或参比制剂具体信息可作相应说明。建议根据文献或专利信息资料，提供参比制剂处方组成以及生产工艺概述（例如湿或干法制粒、有无预处理等）。
列表说明拟定生产工艺及关键工艺要素与现行原工艺的差别及优势。如有关联变更，应说明关联变更的具体事项及变更理由。
个人意见：注射剂一致性评价的品种在参考80号文的格式写资料的同时也要兼顾120号文的核心思想。
☆2号文与120文药学资料要求对比
针对P.1P.2P.3P.4P.5进行对比；
注射剂一致性评价申报资料要求和120文药学部分具体资料要求对比（只将不同之处列出（描红的内容））
一、P.1部分
对比表：
对比说明：
120号文中要求在P.1资料中写出流程图，而2020年第2号通告附件2中没有相关要求。
技术要求：
二、P.2、P.3部分
对比表：
对比说明：
80号文中有关于注射剂的资料要求；120号文中强调“说明改变后生产工艺及关键工艺要素与现行原工艺的差别及优势”，口服固体制剂或注射剂同样适用。在写资料的时候应二者兼顾。
技术要求：
内涵文：
1、2020年第2号通告附件1注射剂一致性评价技术要求，对灭菌/无菌工艺验证、生产工艺验证、灭菌/无菌工艺控制、注册批样品批量这几方面都提出了要求。
关于生产工艺验证，附件1中要求“提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。”也就是说资料中只放工艺验证方案和上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书是不行的。
关于注册批样品批量，附件1中要求参照发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》执行。 摘自《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》
2、注射剂/局部用无菌制剂（眼用和耳用制剂）：注册批三批中的两个批次应至少达到（1）拟定商业化生产规模的10%；或（2）如果每瓶/支的灌装量大于2.0ml，则为50L/批，如果灌装量不超过2.0ml，则为30L/批；上述（1）或（2）应选择批量更大的（包装后）。申请人申报多种灌装规格（如1 mL、2 mL和3 mL）时，建议批量应至少达到50L。第三个批次可以低于拟定商业化生产规模的10%，但应至少达到注册批最大批量的25% （包装后）。
3、特殊注射剂（如脂质体、微球、胶束等）/吸入气雾剂/吸入粉雾剂：建议注册批生产规模与拟定商业化生产规模一致
此外，附件1中要求 “同时应提交代表性批次批生产记录及生产工艺信息表。”，对于“代表性批次批生产记录”如何理解？几批？空白样稿不成了吧？注意：注射剂一致性评价，生产工艺信息表需要和申报资料一起交!
三、P.4部分
对比表：
技术要求：
四、P.5部分
对比表：
技术要求：
五、其他部分技术要求
☆政策解读划重点
《国家药监局关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》政策解读
2020年05月14日 发布
一、《国家药监局关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》出台的背景是什么？
答：为贯彻落实国务院关于加快推进仿制药一致性评价的工作部署，国家药监局仿制药一致性评价办公室组织专家委员会制定了《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》、《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》等系列文件，经广泛征求社会意见并修改完善后予以发布，正式启动了化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作。
二、化学药品注射剂仿制药一致性评价的对象包括哪些？
答：已上市的化学药品注射剂仿制药，未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的品种均需开展一致性评价。药品上市许可持有人应当依据国家药品监督管理局发布的《仿制药参比制剂目录》选择参比制剂，并开展一致性评价研发申报。
尚未收载入《仿制药参比制剂目录》的品种，药品上市许可持有人应当按照《国家药监局关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》（2019年第25号）规定申报参比制剂，待参比制剂确定后开展一致性评价研发申报，避免出现因参比制剂选择与国家公布的参比制剂不符，影响研究项目开展、造成资源浪费等问题。
对临床价值明确但无法确定参比制剂的化学药品注射剂仿制药，如氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等，此类品种无需开展一致性评价。国家药监局仿制药一致性评价办公室将组织专家委员会进行梳理，分期分批发布此类品种目录，鼓励药品上市许可持有人按照《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》、《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等相关指导原则开展药品质量提升相关研究，并按照药品上市后变更管理有关规定申报，执行一致性评价的审评时限。
三、化学药品注射剂仿制药一致性评价的时间要求是什么？
答：依据《国家药品监督管理局关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告（2018年第102号）》等有关规定执行。
102相关解释：
（一）《国家基本药物目录（2018年版）》已于2018年11月1日起施行并建立了动态调整机制，与一致性评价实现联动。通过一致性评价的品种优先纳入目录，未通过一致性评价的品种将逐步被调出目录。对纳入国家基本药物目录的品种，不再统一设置评价时限要求。
（二）化学药品新注册分类实施前批准上市的含基本药物品种在内的仿制药， 自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价。
四、化学药品注射剂仿制药一致性评价审评时限要求是什么？
答：依据《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号），审评工作应当在受理后120日内完成。经审评认为需申请人补充资料的，申请人应在4个月内一次性完成补充资料。发补时限不计入审评时限。
五、通过一致性评价的品种，是否继续享受相关政策支持？
答：通过一致性评价的品种，药品监管部门允许其在说明书和标签上予以标注，并将其纳入《新批准上市以及通过仿制药质量和疗效一致性评价的化学药品目录集》。相关部门也将按照《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的要求给予政策支持。
综上，甭管是按照80号文还是120号文资料要求撰写整理，都要秉持着相同的技术评价要求，想偷懒想耍滑是根本不可能的，从2008年出台的注射剂技术要求到现在2020年注射剂一致性评价技术要求，中心思想并没有多少改变，注射剂属于高风险，以高要求来做是没有任何偏颇的，以变更为主导思想来撰写资料也都是一成不变的！
注射剂一致性评价已经奔涌而来了，同仁们抓紧时间干起来吧！批量批量批量是按照仿制药文件要求来的哈，再提醒下！相关的验证报告可也都明明白白要求出来了！临床是立足点、参比制剂必须要明确有，这俩事儿也没得商量！
------------THE END------------
内容来源：伟哥GMP
