国家局2019年04月17日发布的“关于发布《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》模块一文件及CTD中文版的通告（2019年第17号）”。
全套CTD中文版模块一～模块五这5个兄弟算是凑齐正式登台出场了，其中CTD格式的模块二到模块五都是从国际通用的ICH-M4格式直接翻译而成的，模块一（俗称M1）是区域性的行政文件，ICH中的每个国家会有自己的要求，所以M1也是最有中国特色的一个。
特别是为适用2019年12月01日开始执行的新的《药品管理法》、《疫苗管理法》以及2020年07月01日将执行的《药品注册管理法》（以下称《办法》）等相关要求，国家局于2020年04月30日发布了“国家药监局综合司公开征求《M4模块一行政文件和药品信息（征求意见稿）》意见”。
衔接新法的落地，M1在药品注册申报过程中的任务使命可谓非常之大，真可以说小窥CTD格式模块一（俗称M1）就可见一斑，申报资料的全局、法规的变化趋势以及以后国际上ICH的统一要求都会囊括在M1中……不信？接下来我们一起瞧瞧。
对比两版模块一的内容，我们发现征求意见稿版内容有了如下变化：
一、1.3产品信息相关材料
1、1.3.3产品质量标准和生产工艺/制造和检定规程
原文：将“提交生产工艺信息表和质量标准”的适用范围由“新化学实体”调整为了“化学药品”。
解读：生产工艺信息表和质量标准，是上市批准文件的附件之二！从2019年12月01日开始，批准上市的药品批准文件附件中出现了生产工艺信息表！生产工艺信息表以前只涉及在CDE申请人之窗中进行电子提交，没有要求、大家实际也都没有把它放入申报资料……现在很明确了，递交申报资料时候就必须提交！生产工艺信息表动辄几十页、上百页，相关信息庞大繁琐细节太多，CDE建议批准上市前，审评老师会跟申请人反复核对所有信息。现在递交前置了，需要申请人一定要更多关注留神了！质量标准现在涉及到检验前置问题，更加是众矢之的、质量分析人员的众望所归，千千万万要准确无误无纰漏！
法规出处：
1、《药品管理法》第二十五条、第四十四条
“国务院药品监督管理部门在审批药品时，对化学原料药一并审评审批，对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审评，对药品的质量标准、生产工艺、标签和说明书一并核准。”
“药品应当按照国家药品标准和经药品监督管理部门核准的生产工艺进行生产。生产、检验记录应当完整准确，不得编造。”
2、《药品注册管理办法》第三十九条、第四十四条
“经核准的药品生产工艺、质量标准、说明书和标签作为药品注册证书的附件一并发给申请人……”
“化学原料药同时发给化学原料药批准通知书及核准后的生产工艺、质量标准和标签，化学原料药批准通知书中载明登记号……”
模板链接：
生产工艺信息表
http://www.cde.org.cn/download.do?method=typeList&type=5
质量标准
http://www.cde.org.cn/download.do?method=typeList&type=3
2、1.3.4临床试验相关资料
原文：删去了“适用于临床试验申请”这个限定条件。
解读：不仅仅针对临床试验申请了，减、免临床试验的同样也需要提交临床方案等等该项下的临床试验相关资料，以前该要求是申报临床品种涉及减、免临床试验的，实操时候会被要求到的，现在从征求意见稿中看明确写入了受理审查指南，并且仿制药也同样被要求了！M1中一个小变化就窥到了好多内容……
法规出处：化学药品注册受理审查指南（第二部分 注册分类3、4、5.2类）征求意见稿
3.4临床试验方案：对于申请临床同时提出减免临床试验的，以及境内未有同品种上市的药品直接提出上市许可申请的，应同时提交临床试验计划和方案。
3、1.3.5药品通用名称核定申请材料（适用于上市注册申请）
原文：按照《办法》第三十七条“申请人应当在提出药品上市许可申请时同时提出通用名称核准申请。”将2019年17号版中的“1.3.5.1药品通用名称的命名证明文件（如适用）”调整为了“1.3.5药品通用名称核定申请材料（适用于上市注册申请）”。
解读：无国家标准的（换言之，未境内上市的）通用名称需要向药典会做核名申请，但是现在不申报药典会了，而是准备好资料与申报资料一并递交CDE受理了，受理后核名资料由CDE转给药典会，不用申请人再费劲了，放管服真的很到位。不过不要忽略一点，仿制药也可能有需要核名情况存在，比如境外已上市但境内无任何上市的药品，想仿制千万记得，有核名资料这么个东西存在着，而且需要早早就准备好了！药典会也开始针对通用名命名原则和程序开始征求意见了，大家多多关注！
法规出处：《药品注册管理办法》。
“第三十七条申报药品拟使用的药品通用名称，未列入国家药品标准或者药品注册标准的，申请人应当在提出药品上市许可申请时同时提出通用名称核准申请。药品上市许可申请受理后，通用名称核准相关资料转药典委，药典委核准后反馈药品审评中心。
申报药品拟使用的药品通用名称，已列入国家药品标准或者药品注册标准，药品审评中心在审评过程中认为需要核准药品通用名称的，应当通知药典委核准通用名称并提供相关资料，药典委核准后反馈药品审评中心。
药典委在核准药品通用名称时，应当与申请人做好沟通交流，并将核准结果告知申请人。”
药典会文件相关链接：
国家药典委员会公开征求《化学药品通用名称命名原则》（征求意见稿）意见的通知http://www.chp.org.cn/view/ff80808171118cf00172030e7f7502b3?a=tz
国家药典委员会公开征求《药品通用名称命名工作程序》意见的通知http://www.chp.org.cn/view/ff80808171118cf0017203562321031d?a=tz
4、1.3.6检查相关信息（适用于上市申请和涉及检查检验的补充申请）
原文：按照《办法》第九十七条“药品审评中心应当在药品注册受理后四十日通知药品核查中心启动核查。”为高效地基于风险发起检查，增加了“1.3.6检查相关信息”。
解读：这几个文件怎么看着也这么眼熟呢？！@检查检验用光盘资料，没错，就是药品注册检查检验用申报资料光盘的附件1～附件5（药品研制情况信息表，药品生产情况信息表，现场主文件清单，药品注册临床试验研究信息表，临床试验信息表），以前的规定是药品受理后十日内递交，但是实操时候很多企业并没有在规定时间内递交上去，现在写入M1可就是强制在受理之前必须弄好弄对，递交申报资料时候就必须提交了！改变的主要原因就是为提高核查效率，毕竟是串联改并联，检查、检验都是与审评同步进行了！
法规出处：《药品注册管理办法》。
“第四十八条药品注册申请受理后，药品审评中心应当在受理后四十日内进行初步审查，需要药品注册生产现场核查的，通知药品核查中心组织核查，提供核查所需的相关材料，同时告知申请人以及申请人或者生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。药品核查中心原则上应当在审评时限届满四十日前完成核查工作，并将核查情况、核查结果等相关材料反馈至药品审评中心。
需要上市前药品生产质量管理规范检查的，由药品核查中心协调相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门与药品注册生产现场核查同步实施。上市前药品生产质量管理规范检查的管理要求，按照药品生产监督管理办法的有关规定执行。
申请人应当在规定时限内接受核查。”
“第九十七条药品注册核查时限，按照以下规定执行：
（一）药品审评中心应当在药品注册申请受理后四十日内通知药品核查中心启动核查，并同时通知申请人；
（二）药品核查中心原则上在审评时限届满四十日前完成药品注册生产现场核查，并将核查情况、核查结果等相关材料反馈至药品审评中心。”
检查检验用光盘资料相关链接：
关于提交药品注册检查检验用申报资料光盘的通知http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=314855
关于提交药品注册检查检验用申报资料光盘的常见问题及解答http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=314921
5、1.3.7疫苗生物安全及环境影响评价
原文：按照《疫苗管理法》第十一条“疫苗研制、生产、检验等过程中应当健全生物安全管理制度，严格控制生物安全风险，加强菌毒株等病原微生物的安全管理”增加了“1.3.7疫苗生物安全及环境影响评价”。该部分要求详见征求意见稿附件。
解读：为了贯彻实施新法规，在此次征求意见稿中在新增“1.3.7疫苗生物安全及环境影响评价”。
法规出处：《中华人民共和国疫苗管理法》。
“第十一条疫苗研制、生产、检验等过程中应当建立健全生物安全管理制度，严格控制生物安全风险，加强菌毒株等病原微生物的生物安全管理，保护操作人员和公众的健康，保证菌毒株等病原微生物用途合法、正当。”
6、1.3.8.1原料药、药用辅料及药包材证明文件（如适用）
原文：征求意见稿中将原辅包的证明性文件进行了简化，删除了通告版中的“1.3.5.7.3原料药、药用辅料及药包材自用或专供的相关说明（如适用）”。另外，由于M4 CTD格式中模块三的“3.2.P.4.5人源或动物源辅料”及“3.2.A.2外源因子的安全性评价”中有要求提供有关外源因子的信息，故在征求意见稿中删去了通告版中的“1.3.5.8原料药/原材料有无动物来源声明”
解读：简化了相关内容，好事一桩！
二、1.4申请状态（如适用）
原文：按照《办法》第三章“药品上市注册”中对于注册流程的要求在“1.4申请状态”项下增加了“1.4.2申请调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验”、“1.4.3暂停后申请恢复临床试验”、“1.4.4终止后重新申请临床试验”以及“1.4.6申请上市注册审评期间变更”。
解读：为申办者“申请调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验”“暂停后申请恢复临床试验”、“终止后重新申请临床试验”。“申请上市注册审评期间变更”提供了可以操作的途径，好事好事好事。
法规出处：《药品注册管理办法》。
“第三十条药物临床试验期间，发现存在安全性问题或者其他风险的，申办者应当及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验，并向药品审评中心报告。”
“第三十一条药物临床试验被责令暂停后，申办者拟继续开展药物临床试验的，应当在完成整改后提出恢复药物临床试验的补充申请，经审查同意后方可继续开展药物临床试验。药物临床试验暂停时间满三年且未申请并获准恢复药物临床试验的，该药物临床试验许可自行失效。
药物临床试验终止后，拟继续开展药物临床试验的，应当重新提出药物临床试验申请。”
“第四十条药品上市许可申请审评期间，发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的，申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报。
申请人名称变更、注册地址名称变更等不涉及技术审评内容的，应当及时书面告知药品审评中心并提交相关证明性资料。”
三、1.5加快审评审批通道申请（如适用）
原文：按照《办法》第四章“药品加快上市注册程序”相关内容在“1.5加快审评审批通道申请”调整为“1.5药品加快上市注册程序”，并添加了加快上市注册的具体程序。
解读：药品加快上市注册程序分为突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序、特别审批程序，四个不同的路径，对应的要求办法都不同了，M1必须留有个口子以便后面实操使用，高！
法规出处：《药品注册管理办法》第四章药品加快上市注册程序。
四、1.6沟通交流会议（如适用）
原文：征求意见稿版中1.6.3项目加入了“答复”的内容。
解读：根据《药品注册管理办法》的思想，沟通交流是普遍存在于“在药品研制和注册过程中”的，而针对于每次沟通交流的具体情况及相关文件资料就具体体现在了M1的“1.6沟通交流会议”。沟通交流的要求也是越来越明确，也越来越能解决各种问题了，只是资料将会很可能越来越厚重，大家千万留神别缺内容就好。另外，现在征求意见稿中说到了如果参比制剂不在目录中的话，可以申请沟通交流，如果沟通后CDE确定可以申报，那么相关沟通交流的资料也就一并放入此颗粒度下，这样受理老师见到就不会有参比的疑惑了。
法规出处：
1、《药品注册管理办法》。
“第十三条国家药品监督管理局建立药品加快上市注册制度，支持以临床价值为导向的药物创新。对符合条件的药品注册申请，申请人可以申请适用突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批及特别审批程序。在药品研制和注册过程中，药品监督管理部门及其专业技术机构给予必要的技术指导、沟通交流、优先配置资源、缩短审评时限等政策和技术支持。”
2、化学药品注册受理审查指南（第二部分 注册分类3、4、5.2类）征求意见稿
“4．仿制药申请，原则上应在所选参比制剂纳入参比制剂公布目录后提出。相关技术指导原则不推荐参比制剂的品种除外。所选参比制剂未纳入参比制剂目录的，在申报前应与药审中心沟通交流并达成一致意见后，方可提交。”
沟通交流会相关链接：
国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告（2018年第50号）http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2111/329716.html
国家药品监督管理局关于发布药物研发与技术审评沟通交流管理办法的公告（2018年第74号）http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/331245.html
五、1.7临床试验过程管理信息（如适用）
原文：按照《办法》第三十条“有下列情形之一的，可以要求申报者调整药物临床试验方案、暂停或终止药物临床试验”增加了“1.7.3要求申办者调整临床试验方案、暂停或终止药物临床试验”。
解读：此处对应新法要求给予了“要求申办者调整临床试验方案、暂停或终止药物临床试验”。
法规出处：《药品注册管理办法》。
“第三十条有下列情形之一的，可以要求申办者调整药物临床试验方案、暂停或者终止药物临床试验。
药品监督管理部门依职责可以责令调整临床试验方案、暂停或者终止药物临床试验。”
六、1.8风险管理(如适用)
原文：按照《研发期间安全性更新报告要求及管理规定》相关内容将“1.8风险管理”进行了调整。将原通告中的“1.8.1.1药物研发期间安全性更新报告”进行了细化，分为“1.8.1.1研发期间安全性更新报告”、“1.8.1.2严重不良反应（SAR）累计汇总表”、“1.8.1.3报告周期内境内死亡受试者列表”、“1.8.1.4报告周期内境内因任何不良事件而退出临床试验的受试者列表”、“1.8.1.5报告周期内变更/更新总结表”及“1.8.1.6下一报告周期内总体研究计划概要”。
解读：所有的要求都在与时俱进，M1也在相应位置留有了足够发展的余地，中国特色包容一切的M1。
法规出处：《药品注册管理办法》。
“第二十八条申办者应当定期在药品审评中心网站提交研发期间安全性更新报告。研发期间安全性更新报告应当每年提交一次，于药物临床试验获准后每满一年后的两个月内提交。药品审评中心可以根据审查情况，要求申办者调整报告周期。
对于药物临床试验期间出现的可疑且非预期严重不良反应和其他潜在的严重安全性风险信息，申办者应当按照相关要求及时向药品审评中心报告。根据安全性风险严重程度，可以要求申办者采取调整药物临床试验方案、知情同意书、研究者手册等加强风险控制的措施，必要时可以要求申办者暂停或者终止药物临床试验。
研发期间安全性更新报告的具体要求由药品审评中心制定公布。”
“第二十九条药物临床试验期间，发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的，申办者应当按照规定，参照相关技术指导原则，充分评估对受试者安全的影响。
申办者评估认为不影响受试者安全的，可以直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告。”
七、1.10上市后变更(如适用)
原文：按照《药品注册管理办法》中对变更的规定，将“1.10上市后变更”内容调整成“审批类变更”、“备案类变更”及“报告类变更”。
解读：虽然现在还没有涉及到变更部分的资料也要求使用CTD格式，但是在M1却是已经先留有了足够的空间，为顺利完成对接e-CTD格式资料提供便利，也为成全日后的全生命周期提供捷径，包容的M1真棒！
法规出处：《药品注册管理办法》。
“第七十七条药品上市后的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。”
八、1.11申请人/生产企业证明性文件
原文：将通告报中的“1.11申请人/上市许可持有人证明性文件”改为“1.11申请人/生产企业证明文件”，其中相关内容改为“申请临床试验的，应提供其临床试验用药物在符合药品生产质量管理规范的条件下制备的情况说明”。
《药品管理法》取消药品生产质量管理规范（GMP）认证行政许可事项要求，删除了GMP证明文件的要求。
解读：删去了通告版中“1.11.2上市许可持有人证明文件”，哈哈，CDE不管上市许可持有人是否具备条件了，那是因为有了更好可以判断是否具备、有了能够去监管的政府部门了，这个角色担当就是上市许可持有人、涉及的生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门，该部分资料在持有人、生产企业办理相应的药品生产许可证时，就会提交给所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门了，如果有生产许可证那就是已经具备条件了，CDE完全可以看证办事即可，高！按照28号令+47号文，大家一起省局走先，拿新的生产许可证去喽……不过，上市许可持有人的配套指南文件还没有出来呦，勿急……
法规出处：
1、《药品管理法》上市许可持有人部分；
2、《药品生产监督管理办法》（28号令）；
3、国家药监局关于实施新修订《药品生产监督管理办法》有关事项的公告(2020年第47号)
九、1.13申报资料真实性声明
原文：征求意见稿中补充了“境外生产的药品申请注册的，真实性声明须公证认证”。
解读：真实性声明作为法律武器，政府部门要使用，境外的怎么办呢，公证认证肯定就跑不掉了！所以……这个就算耗时，也必须做！
综上，我们不难看出，此次修订的模块一内容基本囊括了药品的全生命周期，并且为实行e-CTD搭好了相较以前更健全的资料框架，一切准备好了，虽然是征求意见稿，但是对接新法规、给未来留出发展空间，中国特色的M1包容万象！！！
