共线产品清洁验证目标化合与残留残留物限度标准如何确定？
组建一个生产线，首先要对需要共线生产的产品有一个清醒的认识，要通过科学的知识与经验通过风险识别、风险分析、风险评估、风险沟通对需共线生产的产品进行评价。综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性。对特殊性质的药品，如高致民性药品或生物制品，必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。对β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施和设备，并与其它药品生产区严格分开。生产某些激素类细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施和设备。
本文所指共线产品的生产不包括上述产品及有配伍禁忌及其他不适应共线产品的生产的情况。
通过风险评估，确定了共线生产的产品，要通过对每个共线产品活性成分、溶解性、最小日剂量、最大日剂量mg依据产品说明书进行计算，并确定每个产品的最小生产批量。如有复方制剂，要对复方制剂的每一活性成分进行分析，找出较易清洁的活性成分。采用最低日治疗量的1/1000 或浓度限度10ppm 活性成分残留残留物限度。假设某一生产线共线生产的品种有10个品种。目标化合与残留残留物限度标准的确定步骤如下：
1、目标化合物的选择
1.1每个品种最难清洁活性成分确定：
统计出共线生产的每个产品的：活性成分、活性成分的溶解性、活性成分含量%、最小日剂量（mg）、最大日剂量（mg）、最小批量（kg），找出每个产品最难清洁的活性成分，
标记每个品种的清洗后目标化合物。
从溶解性、清洁的难易程度、活性成分含量等几个方面综合考虑确定选择每个品种的清洗后目标化合物标记。计划生产的每个品种清洗后目标化合物标记：
A产品：A活性成分（略溶）；
B产品：B活性成分（极微溶解）；
C产品：C活性成分（溶解）；
D产品：D活性成分（易溶）；
E产品：E活性成分（易溶）；
F产品: F活性成分（微溶）
G产品：G活性成分（溶解）；
H产品：H活性成分（微溶）；
I产品：A活性成分（微溶）；
J产品：H活性成分（略溶）；
1.2 最难清洁品种的选择：
根据2015版药典给出的溶解顺序（极易溶解、易容、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不容）及每个品种清洗后目标化合物标记的溶解性，将计划生产的品种按清洁的难易排序：B产品：B活性成分（极微溶解）；H产品：H活性成分（微溶）、I产品：A活性成分（微溶）、F产品：F活性成分（微溶）；J产品：H活性成分（略溶）、A产品：A活性成分（略溶）；C产品：C活性成分（溶解）；G产品：G活性成分（溶解）；D产品：D活性成分（易溶）、E产品：E活性成分（易溶）。
最难清洁的品种：由于B产品：B活性成分（极微溶解）；H产品：H活性成分（微溶）、I产品：A活性成分（微溶）、F产品：F活性成分（微溶）；J产品：H活性成分（略溶）；A产品：A活性成分（略溶）无生产计划，剩余的C产品：C活性成分（溶解）；G产品：G活性成分（溶解）；E产品：E活性成分（易溶）、D产品：D活性成分（易溶）四个品种中C产品重大C活性成分（溶解）、G产品：G活性成分（溶解）为较难清洁的品种，且清洁难易程度相同，G产品：G活性成分（溶解）现无生产计划，故选择C产品中的C活性成分（溶解）作为本次清洁验证的清洗后目标化合物。
上述品种的生产批量不相同，每个品种取最小批量分别作为清洁的品种批量。
2、残留限度的计算
2.1可接受标准：
化学残留可接受限度：综合以下二项考核指标选择最小值为允许残留物限度，化学检查结果应小于允许残留物限度。
(1) 以生物学活性限度（最低日治疗量的1/1000）计算
(2) 以浓度限度10ppm计算
2.2 最低日治疗量的1/1000为考核指标的计算方法
选择C产品作为清洁前的品种，其它品种分别作为清洁后的品种。以清洁前品种目标化合物的日最低治疗剂量，其它品种的最小批量、每个品种清洗后目标化合物标记的日最大剂量、活性成分含量，生产设备共用表面积分别计算目标化合物计算出表面残留限度，取最小值作为最低日治疗量的1/1000的目标化合物表面残留限度。
2.2.1计算共线产品直接与药品接触设备，容器具的共用面积（cm2）假定为595500（cm2）
2.2.2计算公式：
L1/1000=MTDa/1000×Nb/MDDb×Sb/SA+B×100×1000000000(ug/100cm2)
L1/1000 为每100cm2擦试面积的残留物限度
MTDa为清洗前产品目标化合物的最低日治疗量（mg）
Nb为清洗后产品的最小批量（kg）
MDDb为清洗后产品中目标化合物标记的最大日剂量（mg）
Sb为清洗后产品中目标化合物标记的活性成分含量（%）
SA+B共线生产品种共用生产设备的表面积595500（cm2）
2.2.3残留限度计算：
C产品为清洁前产品，其它产品为清洁后产品表面残留物限度值（ug/100cm2）：
产品 A B D E F G H I J
限度值 523 629 431 671 179 341 167 753 340 A为清洁前产品，其它产品为清洁后产品表面残留物限度值（ug/100cm2）：
产品 B C D E F G H I J
限度值 62965 505948 43173 67187 17948 34182 16786 75422 34053
B为清洁前产品，其它产品为清洁后产品表面残留物限度值（ug/100cm2）：
产品 A C D E F G H I J
限度值 698 6745 575 895 239 455 223 10041 453
D为清洁前产品，其它产品为清洁后产品表面残留物限度值（ug/100cm2）：
产品 A B D E F G H I J
限度值 20961 25186 202379 26874 7178 13672 6714 30168 13621
E为清洁前产品，其它产品为清洁后产品表面残留物限度值（ug/100cm2）：
产品 A B C D F G H I J
限度值 2794 3357 26983 2302 957 1822 895 4022 1815
F为清洁前产品，其它产品为清洁后产品表面残留物限度值（ug/100cm2）：
产品 A B C D E G H I J
限度值 12052 14481 116368 9929 15453 7861 3860 17346 7832
G为清洁前产品，其它产品为清洁后产品表面残留物限度值（ug/100cm2）：
产品 A B C D E F H I J
限度值 5240 6296 50594 4317 6718 1794 1678 7542 3405
H为清洁前产品，其它产品为清洁后产品表面残留物限度值（ug/100cm2）：
产品 A B C D E F G I J
限度值 20961 25186 202379 17269 26874 7178 13672 30168 13621
I为清洁前产品，其它产品为清洁后产品表面残留物限度值（ug/100cm2）：
产品 A B C D E F G H J
限度值 26202 31482 252973 21586 33593 8973 17091 8392 17026
J为清洁前产品，其它产品为清洁后产品表面残留物限度值（ug/100cm2）：
产品 A B C D E F G H I
限度值 13973 16790 134919 11512 17916 4785 9115 4476 20112
L1/1000最小值为167，即 C产品为清洁前产品， H产品为清洁后产品表面残留物限度值（ug/100cm2），L1/1000故取167（ug/100cm2）作为最低日治疗量的1/1000的目标化合物表面残留限度。
2.3浓度限度10ppm计算为考核指标的计算方法
以10ppm为标准计算单位面积的残留量。假设残留物均匀分布在设备内表面。则：10ppm=10ug/ml=10mg/Kg=10×10-6
下批产品的最小批量为p（Kg）。公用表面积为S:595500cm2
每批残留物限度=p×10×10-6/S×100×109(ug/100cm2)
所有品种分别作为清洁后产品，其它产品为清洁前产品的表面残留物10ppm限度值（ug/100cm2）
产品 A B C D E F G H I J
限度值 959 133 624 368 399 368194 202 1209 1259
取最小值133（ug/100cm2）作为清洁后产品的浓度限度10ppm计算表面残留物限度值（ug/100cm2）
综合最低日治疗量的1/1000、浓度限度10ppm二项考核指标选择最小值133（ug/100cm2）为允许残留物限度
如取安全因子F=10
最终表面残留物限度：133(ug/100cm2)/10=13.3(ug/100cm2)。
以上方法仅供探讨，不妥之处请批评指正。
