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质量管理 验证管理

确认与验证管理应用分享

本人首先申明,以下内容是笔者,在质量技术中心,QC实验室,质量管理分析、经验、测试、要点及注意事项分享,与各位同行交流学习取长补短。验证:指证明任何操作规程(或方法)、生产工艺能够达到预期结果的一系列
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本人首先申明,以下内容是笔者,在质量技术中心,QC实验室,质量管理分析、经验、测试、要点及注意事项分享,与各位同行交流学习取长补短。
验证:指证明任何操作规程(或方法)、生产工艺能够达到预期结果的一系列活动确认:指证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动原则:确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。供应商或第三方提供验证的服务,企业应当对其提供确认与验证的方案,数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准。
管理内容
确认和验证计划
企业必须指定VMP,确认与验证的关键要素都应在VMP或同类文件中详细说明。VMP是总结公司确认和验证的整体策略、目的和方法,它的作用是“确定确认与验证的策略、职责以及整体的时间框架。”
VMP是一个简洁清晰的概括性文件,其他文件(如公司政策文件、SOP、验证方案、报告等)中已经存在的内容只需在验证总计划中列出参考文件编号即可,不必重复内容。
VMP应包括以下内容:
(1).概括
(2).指定验证总计划目的
(3).本公司验证所秉持的原则仿真
(4).企业的基本情况、包括公司整体布局、所含设备及关键共用系统的描述
(5).组织机构及职责
(6).验证组织机构的整体构架
(7).验证组织机构各组成部分的具体职责,包括起草,审核和批准验证文件,实施各验证项目,编写验证报告等
(8).验证所需的培训
(9).验证和验证文件
(10).明确验证文件范围和验证编号验证规定
(11).验证方案、报告和记录的内容要求
(12).明确验证方案批准后的变更处理
(13).明确所有验证文件的归档处理
(14).验证的实施
(15).验证状态的维护
(16).计划和时间表
(17).文件参考

确认
应当对新的或改造的厂房、设施、设备按照预定用途相关法律法规要求制定需求,经审核批准,确认包括:“ DQ 、 IQ 、 OQ 、 PQ ”对这几种类型确认所应实现目标有如下要求:
(1).DQ IQ OQPQ“预定用途和GMP规范建造安装符合设计标准 运行符合设计标准 能正常操作方法、工艺条件下能持续有效符合标准。”
验证
验证主要包括工艺验证、清洁验证、分析方法验证、计算机系统验证、运输确认等,这几种类型验证有如下要求:
(1)工艺验证
(2)工艺验证应证明一个生产工艺按照规定工艺参数持续有效生产出符合预定用途注册要求产品
(3)工艺验证应当包括:首次验证、影响产品质量重大变更后的验证;必要的再验证;产品生命周期中持续工艺确认;确保工艺始终处于验证状态。



当采用新的生产处方或生产工艺前,应当验证器常规生产实用性,当影响像产品质量主要因素,如原辅料、药品直接接触包装材料、生产设备、生产环境、生产工艺、检验方法或其他因素发生变更时,应进行风险评估确定是否进行工艺验证,必要时,还应经过药品监督管理部门的批准,工艺验证批量应当与预定商业批批量一致。

工艺验证前至少应当完成以下工作:
厂房、设施、设备经过确认符合要求、分析方法经过验证或确认
确保日常生产操作人员参与工艺验证批次生产,经过培训
确保用于工艺验证批次生产关键物料有批准的供应商提供
应当根据QRM原则确定工艺验证批次数和取样计划;对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据,应当进行持续工艺确认。
持续工艺确认
在产品生命周期中,根据对工艺的理解和公益性能控制水平的变化,应当对持续工艺确认范围频率进行周期性审核调整
持续工艺确认应当按照批准的文件进行,生成报告,利用统计工具进行数据分析,确认工艺处于受控状态
持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析,确认工艺验证处于受控状态,当趋势出现渐进性变化时,应当进行评估采取相应措施。
清洁验证
未确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性,应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料,合理地确定活性物质残留,清洁剂和微生物污染的限度标准。
注意:清洁验证的次数应当根据风险评估确定,通常应当至少进行连续三次
对处于研发阶段的药物或不经常生产的产品,可采用没批生产后确认清洁效果的方式替代验证。每批生产后的情节确认应当根据本规程的相关要求进行
注意:验证应当考虑清洁方法的自动化程度,当采用自动化清洁方法时,应当对所用清洁设备设定正常操作范围进行验证;特别是当使用人工清洁程序时应当评估影响效果的各种因素如操作人员情节规程详细程度对于人工操作而言如果明确可变因素在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件
当采用阶段性生产组织是方式时,应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量,以作为清洁验证评价依据。

注意:每个使用的清洁方法都应当进行最差条件验证
在同一个工艺步骤中使用多台同型设备,可选择有代表性的设备进行验证。
清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选取位置的理由以及可接受标准。
清洁验证不能釆用反复清洗至清洁的方法,目视检查不能作为单一可接受标准使用。

分析方法验证与确认分析方法验证
方法验证就是根据检验项目的要求,预先设置一定的验证内容和验证标准要求,并通过设计合理的实验来验证所采用的分析方法是否符合检验项目的要求
分析方法确认
适用于物料和产品中不需要进行验证的检验方法以及药典方法和其他已验证的法定标准。通过方法确认来证明方法在本实验室条件下的适用性。
计算机系统验证
通过执行必要的生命周期活动和实施必要的操作控制两方面的活动使系统达到并维持符合法规要求以及预定目的的状态。
运输确认
应当对运输涉及的影响因素进行挑战性测试,且应当明确规定运输途径,包括运输方式和路径。长途运输应当考虑季节变化的因素。
注意:除温度外,还应当考虑和评估湿度、震动、操作、运输延误、数据记录器故障、使用液氮储存、产品对环境因素的敏感性等对产品的影响。
在产品运输过程中可能会遇到各种不可预计的情况,应当对关键环境条件进行连续监控。
再验证
当影响产品质量的主要因素,如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境(或厂房)、生产工艺、检验方法等发生变更时,应当进行确认或验证。通过风险分析确定是否需要再确认以及再确认的程度。
工艺验证的再验证生产工艺的再验证主要针对以下两种情况:
当发生可能影响产品质量的变更或出现异常情况时,应通过风险评估确定是否需进行再验证以及确定再验证的范围和程度。
周期性再验证
生产工艺在完成首次验证之后,根据产品年度回顾分析情况确定是否进行再验证。
清洁的再验证
注意:已验证过的清洁程序通过变更管理进行控制,当下列情况发生时,需进行清洁程序的再验证
当清洁程序发生变更并可能影响清洁效果时(如清洁剂的配方发生变化或引入新清洁剂或清洁程序参数发生改变时);

当设备发生变更并可能影响到清洁效果时;
当组分或最差条件发生变化并可能影响到验证结论时(如引入新产品或新设备而形成了新的“最差条件”时);
当日常监测中发现结果异常,经偏差调查确认,可能是清洁方法影响导致;
再验证周期:

分析方法的再验证
当质量标准中某一项目分析方法发生改变时,应进行相应的验证,如分析方法完全改变,则应按新方法进行完整的验证,证明修订后的分析方法的合理可靠。

计算机系统的再验证
下列情况应考虑进行再验证以确保系统的受控状态:发生变更并且变更可能影响系统功能时;
当系统反复出现异常情况而对验证状态产生怀疑时(这种情况下,应首先进行调查,确认为软件系统故障原因,改正之后进行再验证)。

除菌过滤器系统的再验证
完成过滤工艺的验证之后,产品、过滤器、工艺参数等变量中任何一个发生改变时,均需要评估是否需要再验证。至少(但不限于)对以下内容进行评估,以决定是否需要开展再验证:
单位面积的流速高于己验证的流速;
过滤压差超过被验证压差;
过滤时间超过被验证的时间;
过滤面积不变的情况下提高过滤量;
过滤温度变化;
产品处方改变;
过滤器灭菌条件或者灭菌方式改变;
过滤器生产商改变,过滤器生产工艺的变更,或者过滤器的膜材或结构性组成发生改变。


再验证周期
药品监管部门或法规要求的强制性再验证,至少包括下述几种情况:
一高效过滤器检漏A/B级区2指南厂房设赧与设备要求)。
—A类计量器具(国家强制检定的),1
—压力容器的检定
实际运行中,需要对人、机、料、法、环作某种变更,有时很小的改变就有可能对产品质量造成相当重要的影响,因此需要进行再验证。这些改变至少包括:一关键人员变更,如无菌区操作人员。
—设备的改变。
—原料、辅料、包装材料质量标准的改变。
一工艺方法参数的改变或工艺路线的改变。
—原料配比的修改或生产批量的修改。
—常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象。
一纯化水、注射用水、纯蒸汽停用14天以上,做三个周期
一洁净空调系统A/B级停用30天、C/D级停用60天的再确认等。


每隔一段时间进行的定期再验证。
由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用,因此,即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。根据国家食品药品监督管理局或其他权威
—纯化水系统、注射用水系统、纯蒸汽系统的确认周期为1年。
—灭菌设备及灭菌工艺确认周期为1年。
—净化空调系统确认周期为3年(高效过滤器检漏A/B级区2
一主要生产设备确认周期为3年。
—工艺验证的周期为3年;无菌模拟工艺验证每半年一次。
一清洁验证的周期一般为3年。

验证步骤
成立验证小组,起草、审核、批准验证方案,其审批流程按表1:验证方案的审批流程表执行。
表1验证方案的审批流程表
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验证方案实施前,验证方案起草部门应对验证方案实施部门人员、现场QA、QC相关人员进行培训。
验证原始记录:按预先制订并批准的方案实施,实施过程中要及时、清晰做好记录
收集好原始记录数据并及时整理验证记录。执行过程中出现偏差,应执行偏差的处理程序。
验证报告:验证结束后,验证实施部门要及时起草和整理验证报告。验证报告应以验证方案为基础,应对所获得的结果进行总结、对所发现的偏差进行评价,并得出必要的结论。报告中应包括纠正缺陷所需的变更的建议。起草、审核、批准验证报告,其审批流程按
表2:验证报告审批流程表
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验证涉及文件(工艺规程、操作规程等)的修改编写、审查、批准程序按文件管理规程进行。确认或验证涉及的相关文件,一般情况下应于验证实施前起草并经批准。即文件起草、实施后再进行验证(文件的实施日期在前,验证方案批准日期在后)。若部分生产参数尚不能确定,确需先验证再制订文件时,则可根据验证结果来制订文件,即文件在验证完成之后实施。

组织机构及其职责
质量管理部文件
起草验证总计划,指导、协调、监督、检查各验证项目的实施,确保验证计划的有效执行
组织相关部门会审验证方案,负责审核验证方案设计的法规符合性、合理性和完整性,并对实施过程进行监督检查
组织相关部门会审验证报告,负责审核验证结论的正确性和验证报告的法规符合性和完整性
对验证过程出现的偏差进行审核,提出处理建议质管员负责验证过程的现场监督审批验证过程出现的偏差

原料药生产部
起草工艺验证(含变更后)、设备管理员起草设备安装确认、运行确认方案并组织实施
按要求填写验证记录
研发部
起草新产品试产的工艺验证方案、新产品试产涉及的清洁验证方案
组织实施新产品试产的工艺验证,设备清洁验证,按要求填写相关记录


QC实验室
负责安排各项验证过程的取样、检验、测试
对验证方案中的检测方法进行确认


工程设备部
起草系统变更、厂房变更的验证方案,组织实施,按要求填写记录。负责新设备设计确认方案和报告的起草;负责对厂房设施日常监测的组织实施,建立日常监测数据库,并进行年度回顾性
网络信息管理员
从计算机系统项目的计划阶段开始参与,负责验证测试方法、接收标准的制订以及测试结果的审核起草计算机系统验证方案组织实施验证,按要求填写验证记录


质量管理负责人
批准URS (用户需求标准)、验证主计划、验证方案和验证报告。
各验证小组参加人员
由验证项目实施部门负责人任验证小组组长,负责组建验证项目小组。一般由验证项目实施部门负责人、验证管理员、设备管理员、质量管理部人员、工艺员、检验人员、操作人员、网络信息管理组员组成。质量管理部负责整个验证过程的协调管理。
验证的总体要求
对验证过程的管理遵从GMP及公司有关验证文件的要求
由实施部门负责起草的验证方案,必须经相关部门会审后方可实施
验证过程出现的偏差,应执行偏差处理程序。
药品上市许可持有人和委托生产产品的验证管理规定
工艺验证、清洁验证、成品检验方法验证或确认方案和报告由受托生产企业起草、审核,药品上市许可持有人(委托方)质量管理负责人和受托生产企业质量管理负责人共同批准实施
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以上内容仅供参考!
发布于 2022-05-07 14:15:44 © 著作权归作者所有
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