美国 FDA 于 2022 年 2 月 7 日发布了《抗体偶联药物的临床药理学考量》指南草案，向行业和其他参与开发具有细胞毒性小分子药物或有效载荷的抗体偶联药物（ADC）的相关方提供建议。
指南阐述了 FDA 对 ADC 开发计划的临床药理学考虑和建议的当前思考，包括生物分析方法、给药策略、量效关系、内在因素、QTc 评价、免疫原性和药物相互作用（DDI）。ADC 被定义为通过化学连接子与至少一个有效载荷分子偶联的抗体或抗体片段，用于治疗癌症。
FDA 将抗体-药物偶联物视为由生物制品成分和药物成分组成的组合产品。FDA 指示申办人参考 ADC 临床开发许多领域的现有指南。
FDA 到目前为止已经批准了 13 个 ADC 药物，包括用于转移性乳腺癌的 Kadcycle（ado-trastuzumab emtansine）；用于复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的Polivy（polatuzumab vedotin），以及用于复发或难治性霍奇金淋巴瘤的 Adcetris（brentuximab vedotin）。最近的批准是 2021 年 9 月批准的用于治疗转移性宫颈癌的 Tivdak（tisotumab vedotin-tftv）。
FDA 支持广泛的剂量范围研究
FDA 解释指出，ADC“结合了抗体对特定靶标的选择性和小分子药物的活性。因此，为 ADC 选择最佳给药策略需要仔细考虑抗体和有效载荷的药代动力学（PK）和药效学（PD）之间的差异。鉴于有效载荷具有细胞毒性，有效载荷全身暴露相对较小的增加都会导致显著的不良反应。因此，从安全角度来看，有效载荷的毒性是剂量限制。鉴于这些挑战，在开发早期全面了解 ADC 及其组成部分的 PK 和 PD 以及与安全性和有效性结局的关系，对于优化 ADC 剂量至关重要。”
在剂量选择方面，FDA“强烈鼓励在首次人体研究中使用广泛的剂量范围”以及在早期 I 期或 II 期开发中评估这些药物的多剂量水平。此外，在选择剂量时应考虑“整体耐受性研究”。
虽然由于内在或外在因素（例如影响药物的药代动力学、安全性和有效性的肾或肝损伤），调整剂量可能具有挑战性，但“应始终在 ADC 开发计划中评估这些因素的影响，以为在特定患者亚群中的标签使用说明提供信息。”
在生物分析方面 , FDA 建议申办人参考其于 2018 年 5 月发布的关于生物分析方法验证的指南。
申办人还应进行量效关系分析，以帮助支持剂量递增和调整剂量。该分析应按照 FDA 2003 年发布的关于量效关系的指南开展。
另外还应提交 QT 间期延长风险评估，该评估应遵守 FDA 2012 年《E14 非抗心律失常药物致 QT/QTc 间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价》指南。
FDA 表示 , 评估药物对 PK、安全性和有效性的免疫原性影响非常重要，因为“对 ADC 的免疫反应可能对 ADC 的任何组成部分产生 , 包括抗体、有效载荷或缀合物的连接子产生的表位。”FDA 指示申办人参阅 2014 年《治疗性蛋白质产品免疫原性评估》指南。另外，申办人还应参考 FDA 2019 年《检测治疗性蛋白质的免疫原性 — 抗药物抗体检测方法的开发与验证》。
文章来源：识林
