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USP44〈1790〉 VISUAL INSPECTION OF INJECTIONS_W+P
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USP 1790 注射剂目视检查（可见异物）-3
USP 1790 注射剂目视检查（可见异物）-2
USP 1790 注射剂目视检查（可见异物）-1
7. 检验过程的确认和验证
7.1标准
Melchore和Berdovich描述了目视检查标准的使用【60】。检验标准的制定始于缺陷类型在测试集中的描述。这些信息通常来自于生产区域，在那里自然产生的缺陷单元可以从不合格产品中识别出来。缺陷被分类为关键、主要和次要。必须对这些缺陷进行进一步的描述，以便：(a)从产品批次中去除的自然产生的微粒和物理/表观废品中进行选择， (b) 和/或在受控的实验室环境中重新产生等效的缺陷类型。在适当的情况下，缺陷的特性信息应包括典型观察到的尺寸范围和容器上的具体位置。如可行，应附上缺陷照片。所有能够支持一致的缺陷标准的重新创建的信息都应该包含在特性描述中。
7.2缺陷标准的制定
目视检查标准可以从已知的不合格产品中识别出来，也可以用特征颗粒材料手工创建。在确定检测阈值时，每个种子容器应使用单一粒子。重点应该是展示单个粒子检测灵敏度，特别是在边缘的拒绝和灰色地带。不建议在容器中使用多个颗粒，以避免因增加PoD而造成数据倾斜。
7.3粒子类型
直接接触产品和潜在环境污染物的主要包装材料可以分为特定的颗粒组，如玻璃，不锈钢，弹性封闭，塑料和纤维(合成或天然)。生产废品中自然产生的可见颗粒可用于培训和评估检查性能。物理制备的颗粒可以首先筛分以确定特定的尺寸，然后在置入到准备好的容器之前，使用光学显微镜对单个颗粒进行测量。对于检验员的培训和资质认可以及机器验证来说，使用具有特征的生产缺陷或物理准备的标准比使用标准球形颗粒更可取，因为它们更好地代表了实际的检验挑战和性能。
球形标准颗粒可用作天然颗粒的替代品;然而，这些最好用于常规的机器校准，而不是机器验证或检验人员确认，因为它们不会移动或看起来像实际的生产缺陷。
7.4拒收概率的确定
一旦有了一个定义良好的缺陷标准，它就被分配一个被检测的频率，或者通过执行一个文件化的人工检查确认，这是通过重复的人工检查来完成的。这种反复检查是确定缺陷标准的基础。Knapp和Kushne描述了这种方法【52,53】。Knapp的方法认识到粒子的检测是概率性的，严格控制光线和检测节奏/序列的重复检测产生统计置信值，为每个标准单元分配拒收概率。需要一个±0.7或70%的手工目检PoD将容器分配到拒收区，以便随后计算拒收区效率(RZE)。可以通过对每个容器进行30-50次检查来获得颗粒物标准的安全概率数据。这最好是通过多个检查人员的操作数据来实现的。计算缺陷的检验不合格率如下:
PoD =(拒收次数)/(检验次数)
7.5测试集
然后这些合格的缺陷标准单元组装成测试集,可能用来作为一个人工检测能力的缺陷测试集的一部分(包括容器密闭缺陷)专门挑战人类检查员的粒子探测技术,,或在自动化设备确认期间进行比较和验证。在可能的情况下，测试集应该为每种粒子类型和大小准备重复的产品单元，以确保在标准容器被破坏或粒子被困在容器中或丢失时，备份单元可用。当使用测试集时，在使用之前和之后验证粒子的存在是一个良好的实践，因为粒子可能会卡在容器和密闭包才之间。当一个自由运动的粒子不能在液体配方中得到验证时，就不应该使用该单元，并且在随后的计算中应排除该数据。当这种情况发生时，就有可能使用超声来释放粒子。如果无法做到这一点，则应更换该单元。对于干燥的固体配方，如粉针或冻干粉，标准的外观可能会因反复处理而退化，需要经常更换，并增加进行这类研究的难度。每个测试装置中有缺陷的部件的数量应该限制在大约10%，以防止拒收偏置【57】。接受的容器将被识别为具有预先确定的集合，目视检查PoD为＜0.3或30%。接受区容器可以作为空白样本，也可以用来研究检测方法的假废品率。如果发现任何粒子标准落在可接受的“灰色地带”，表明人工检查拒绝概率≥30%和＜70%，如果需要的话，可以作为测试集的“可接受单元”。灰区单元的真正用途是研究PoD≥50%和＜70%的单元，并检视在拒绝区阈值以下的亚可见粒子的手动检测频率。在比较研究期间，这些数据可以用来说明人工检查和交替检查方法(半自动或全自动)之间的细微差别。人工检查法在检测灰色区域容器的效率应该仅供参考，并且正式的验收标准通常不适用灰色区域容器【61】。
为标准的创建和维护准备一个书面程序是很重要的。本程序应规定合格标准、适当的储存条件、定期检查和再确认、过期和使用期间的样品保管。测试集应该得到质量部门的批准。存储特定粒子集的容器必须清楚地标记出测试集识别信息。
7.6测试集的类型
可以为特定的检测方法和产品/包装组合确定颗粒检测阈值。它是各种粒子类型和大小的探测概率的标准曲线，大约在100 - 500μm范围内(推荐增量为100μm)。纤维的典型尺寸为＞50μm。阈值研究中使用的典型颗粒尺寸范围包含了制造环境中常见的各种颗粒类型和密度。
阈值研究旨在确定人工检查方法的灵敏度，在一个盲法研究中，使用一系列的粒径的颗粒，产生定义组或单个检查员的颗粒物的检测能力。阈值研究表明，该检测方法是有效和适当的。例如，对于10毫升管状玻璃小瓶中的透明溶液，超过阈值的研究表明，用70%或以上的PoD可检测出150-250μm(纤维为500-2000μm)范围内的颗粒。由于产品配方、容器类型和尺寸的不同，结果可能会有所不同。当在一个特定的方法与固定的测试参数下，评估或确认目视检查人员的能力时，阈值研究也是一个有用的评估工具。检测阈值研究通常是评估任何新的检测方法性能的第一步。
根据产品和/或样品，测试集中的不合格品应该代表给定容器类型或产品族预期的所有缺陷。对于颗粒，应使用相同的类型(密度)和范围大小，范围从可见范围的下限(100μm)到废品组中常规观察到的最大值。对于单个手工测试集，重要的是所有容器和密闭类型都是相同类型的，并且样本是盲的。UV油墨(检验员看不见的)可用于标记所有容器。另外，也可以使用条形码或其他编码标签。手工测试集可以最初用于确认或周期性地重新确认人工检查人员。这些测试集也可用于与半自动化或自动化检查方法的直接比较。如果在同一设施中生产了明显不同的配方(例如，透明溶液、悬浮液、冻干)或包装(例如，透明小瓶、琥珀小瓶、安瓿、注射器)，则应准备单独的测试装置以代表每种独特的组合。对于不同的容器尺寸，可以采用最相近容量法。
7.7人员检验员的培训和资格确认
在培训之前，潜在的检查员应该进行视力【62】和色觉测试。在没有色觉障碍的情况下，近视眼的视力应相当于20/20。Snellen和Jaeger的图表都有助于验证视力;它们分别测试远视力和近视力。允许使用矫正镜片来达到所需的视力。培训应该包括一个分阶段的方法，每个部分都有指定的培训时间。首先，用有缺陷的照片或视频库和清晰的书面描述培训潜在的检查员。利用主题专家对指定方法的缺陷标准进行指导和实践培训。加强默算或默算，并遵循有节奏的顺序，以达到一致的检查时间。强调严格遵守检查过程(程序、顺序和时间)的重要性。检验人员疲劳问题可以在最坏的情况下通过测试来解决(例如，在一个典型的检验轮班结束时)。对所有检验员(QC, QA，和生产)进行100%检验和AQL检验的通用程序培训。所有检验方法都应该标准化，并在所有检验组中一致执行。
应对检验员将遇到的每种产品类型和包装进行确认。括号法或矩阵法可用于简化具有类似物理或视觉特性的产品的确认，如容器类型和尺寸、配方类型、产品粘度、颜色等。通常首先使用透明容器中的透明溶液(如果是在工厂生产的)对人员进行培训和资格确认，然后扩大他们的专业知识，检查更困难的配方或样品。
7.8检验人员资格要求
所有检验人员的资格鉴定采用一套在正常操作条件下进行检验的人工试验装置，并检验关键参数，包括检验时间和顺序、物理环境和检验时间。建议对测试集进行三次成功的检查，以演示新检查人员初始资格的一致性能。每个缺陷类别的验收标准应该基于测试集确认过程中观察到的PoD(或RZE)。错误拒绝也需要一个限制，建议的较好目标是5%的错误拒绝率。
7.9 再确认
检查员至少每年应重新获得资格确认。重新确认包括视力测试和至少一个产品/测试集配置测试。对测试集进行一次成功的检查就足以进行重新确认。如果在例行检查中发现性能不佳，或者检验员离开检查工作的时间较长(如3个月)，也有必要重新确认。
如果检验员在再确认测试中失败，应启动再培训过程以确定根本原因，并允许检验员接受额外的指导。在这个过程完成后，检验员可以再多花一段时间尝试满足验收标准。如果检查员不合格，他或她可以在指定的时间期限后再次尝试进行测试。
8. 产品发布
章节< 790 >规定，“如果有必要对已经运送给客户的产品进行评估(例如，由于投诉或监管问题)，抽样并检查20个单位。如果在样品中没有观察到颗粒，则认为该批次基本上没有可见的颗粒。如有可能，会检查更多单位，以进一步了解有关该批产品中微粒的风险。”
对于配送中的产品，偶尔会因客户投诉、现场观察、客户使用问题和使用不标准(敏感)的检验条件而产生批量质量问题。如本章所述，检测过程是概率性的，检测的可能性是粒子的可见属性、药物产品和容器特性以及所使用的检测方法的累积函数。在一个适当合格的生产过程中，该批次被假定已经按照严格的工艺进行生产，并且所有包装有缺陷和可见颗粒(不合格单位)的容器在贴标签前被移除。出于这些考虑，在章节<790>注射剂中的可见微粒的放行时抽样(100%生产检验后)检查程序中作了相关概述，只有在批放行的抽样检验和100%的生产检验都已成功完成的情况下，产品才被允许放行。对于通常在制造环境中发现的、包含多种颗粒类型和密度的特定检查方法和产品/包装组合，应确定颗粒检测阈值。例如，利用2000至3000勒克斯之间的漫射光照，对10毫升小瓶中透明溶液中单个球形颗粒的常规可靠检测(≥70%的概率)的检测阈值通常接近直径150μm(4)。从市场返回的单元可能是假阳性，可能包含大于被遗漏的接受阈值的粒子，可能包含在“灰色区域”中的粒子，例如，小于检测阈值，或者可能遭受了物理化学变化，导致了可见颗粒的变化。理想情况下，释放到市场的产品中没有可见的颗粒;然而，发生这种情况的概率总是很低。
收到可疑样本后，应按照放行检查中使用的相同检查条件和方法进行检查。退回或重新评估的样品中的微粒必须通过分析鉴定程序仔细鉴定，以确定其来源和可能的原因。典型产品接触材料的单一颗粒不太可能引起关注。多粒子、大颗粒和任何指示物理或化学变化的粒子都是重要的事件，应接受进一步的调查。鉴于检查过程的概率性质，微粒物质落入“灰色地带”的情况应该是可以预料的，而且不应该经常引发对留样的进一步评价。第790章>规定，在抽样和检查20个单元时，没有发现任何颗粒，说明该批次“基本上没有可见的颗粒”。如果同一批次检测到多个可疑容器，则应检查其他部件，并提供适当的理由，以支持该批次符合已批准的标准。
使用内部系统控制整批产品的颗粒物质以及调查相关发现的手段是现代药物生产中基于生命周期方法的关键。留样和稳定性评价为批次质量提供了依据，这基本代表了药品在使用现场的效果。虽然残留产品或退货产品中发现的颗粒或产品或容器缺陷不一定会影响该批次产品的质量，但应进行仔细的调查，以排除系统性风险。
9.总结和建议
对颗粒和其他可见缺陷的目视检查仍然是注射剂工艺的重要组成部分。< 790 >章提供了注射剂中可见微粒的有用的参考方法和接受标准。成功实施目视检查需要对检查过程的理解和对检查条件的仔细控制。必须对检查人员进行培训，以确保一致和高质量的效果。可以采用半自动或全自动的替代检验方法来代替人工检验方法。当使用机器方法时，设备必须经过验证，以证明与人工检查相比具有同等或更好的性能。使用包含标准缺陷的测试集是检验员培训和确认以及机器验证的一个重要元素。良好的产品开发和产品稳定性，能够降低颗粒形成风险。在产品开发和日常制造过程中发现的颗粒类型的识别是确定和减少其来源的重要辅助。检验结果应趋向于进一步帮助过程的持续改进，最终目标是预防缺陷。
