摘要：
关键词：杂质研究与控制 杂质谱 CTD格式
杂质研究与控制是一项系统工程，需要以杂质谱分析为主线，安全性为核心，按照风险控制的策略，将杂质研究与CMC各项研究，乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确分析数据的传统思维，不是一项孤立的分析工作。CTD（Common Technical Document）申报格式体现了过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，更加符合杂质研究与控制的基本规律和逻辑思路。
自2011年4月起，药审中心陆续发布了多项有关CTD格式及技术审评的相关要求及电子刊物，对于国内研发单位正确理解CTD格式内含的基本精神起到了一定的促进作用，但就目前阶段的申报情况看，有些申报资料在杂质研究方面仍存在一些不足，仅仅是形式上的CTD格式，尚未实质性贯彻CTD的基本逻辑思路。以下是针对目前CTD申报资料中杂质研究相关问题的一些考虑。
1、CTD格式中杂质控制的考虑要体现在CMC的各个环节，而不是仅仅局限在“质量控制”模块。
问题与案例：有些申报资料在某种程度上未能充分体现杂质研究的整体性，对杂质控制措施仅强调了终点控制措施，尚未充分体现源头控制与过程控制的基本思路，具体表现在如下方面：
（1）制剂杂质控制受制于原料药质控水平的约束，以目前国内批准的原料药杂质水平现状为由，未能根据该品当前杂质控制的水平与趋势，对原料药提出较为严格的针对性的杂质控制要求，并进行质量内控，因而难以确保制剂杂质控制水平与目前国际水平相适应；
（2）在论述说明制剂相关特性时，未提供与原研产品杂质谱的对比分析情况；
（3）关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程相关内容中未详细说明杂质谱的变化情况，缺失关键质量数据的支持。
2、CTD格式的特点之一是研究内容模块化呈现，但需关注杂质分析与控制的系统性与整体性，不能割裂各项内容的必然联系和有机统一。
如详细的杂质研究报告可以体现在3.2.S.4.5中；3.2.S.3.2要报告杂质研究的结果；杂质分析方法的筛选、研究与验证内容要在3.2.S.4.3中体现；对仿制药而言，杂质限度确定的论证与依据需要在与原研产品进行全面的杂质谱对比研究基础上进行论证说明，因此，与原研产品的对比研究及结论要在3.2.S.4.5中体现。
问题与案例：有些申报资料忽视了各项研究间的关联性，未能充分突出仿制药研发的特点，具体体现如下：
（1）对分析方法的来源没有足够明确的说明，在分析方法的筛选、优化等方面做了哪些研究等信息缺失，只有方法学验证内容，缺失方法学筛选研究的相关信息；
（2）没有比较说明采用的杂质分析方法与USP、BP/EP、JP等药典同品种分析方法相比有哪些区别和优势，未能从分析方法、杂质控制种类及限度要求等方面的比较情况评估拟定质量标准的杂质控制水平；
（3）缺失放行标准质控限度确定的依据进行论述，3.2.S.4.5中只对货架期标准限度的确定进行了相关说明，未从杂质来源与特点、数据积累、稳定性考察等角度论述放行标准中相关限度确定的依据。
3、从杂质谱分析入手确立科学的杂质研究基本思路。
问题与案例：杂质谱分析表明某原料药所采用的合成路线会产生具有遗传毒性的双叠氮杂质ROX，
4、分析方法的验证应具备针对性和全面性。
项目验证结果
5、杂质限度的确定应符合相关技术指导原则的要求。
问题与案例：头孢唑林钠已收载入现行版EP、BP、USP和中国药典2010年版。其中USP35采用HPLC梯度洗脱法，检测波长210nm和254nm,以相对保留时间定位15种特定杂质，并用校正因子控制各特定杂质限度分别不得过0.5%-1.0%，其他未知单杂不得过0.1%，总杂不得过3.5%。表明本品杂质情况较为复杂且需严格控制。
而一些申报资料采用HPLC等度洗脱、单波长检测，未进行不同方法检出能力的比较，未能充分利用现行版国外药典同品种标准中杂质控制信息，考察采用的分析方法能否有效检出产品中可能存在的各种潜在杂质，以及产品中实际存在的杂质情况，仅控制杂质A和E分别不得过0.5%和1.0%，其他单杂均不得过1.0%，总杂不得过3.5%。故研究资料尚不能充分说明产品杂质是否得到有效控制。
药品中的杂质是否得到全面准确的控制，直接关系到药品的临床安全性，因此，杂质研究与控制是药品质量控制研究的重要内容之一。目前来讲，基于杂质谱分析的杂质控制是“质量源于设计”基本理念在杂质研究与控制中的具体实践，对于有效掌控杂质安全性风险具有重要意义。
作者：张哲峰 成海平 宁黎丽 田洁
来源：CDE电子刊物
