文章来源：药物分析之家
沈晓斌 前FDA资深药学审评员，现Adpharma USA, LLC合伙人本内容为沈晓斌博士2018年6月份在新药仿药CMC实操讨论群内进行的主题交流分享。
透过FDA视角看数据完整性
尽管大大小小的药企研究学习了这么多年, 数据完整性对不同企业还是有很多的问题。因为药企对FDAFDAFDA
（因为不是所有企业都去参加FDAFDAFDA
另一比较好的收集FDAFDAFDAFDA
FDAFDAFDAFDAFDA
关于数据完整性，我认识到国内对这个话题的看法，有一些偏颇。所以我想要跟大家说明一下，它真正是什么样子的，应该怎么看。我们通过对案例的分析和学习来一起看看将来我们自己在自己药企可以怎么做的更好。
首先我要指出现在国内对Data integrityData integrity
FDAData integrityintegrityIntegrity
Data integrityData integrityFDAFDA
而在任何时候，比如说我们做评审的时候，一旦有人提出某个地方或者某个申请有Data integrity
数据很容易去做的完整，或者说看起来完整，大家担心的是是否可靠。大家一说Data integrityFDAData integrity
常见的data integrity issues包括
1：就是简单直接的造假，有人一周多就能把要三个月或半年做的临床PK数据给做出来，通常一个这个实验一套做下来要好几十万别人那个地方三万块钱就能做出来，很快而且非常便宜。大家伙儿可以想想这个数据是怎么来的。
2：没有原始数据来支撑他的报告和结论，有的时候是信口下结论，有的时候报告里面的数据是也不知道哪儿来的。药企说电脑坏了，电脑被员工偷了，电脑被小偷偷了，电脑毁了您还有什么借口，实际上呢就是没有原始数据支持他的报告结论。
3：比较高明点，就是用假的样品，比如说你用假的样品拿来分析然后产生这种数据。比如说在做仿制药，明明知道自己的药质量不行，不说去优化处方改进工艺，而是把别人原研药的样品当自己样品来检测产生的数据，这肯定是看起来没有问题。但是他这样的企业他自己是知道这种数据是不可信的。
4：还有就是数据产生于不是这个实验协议里边指定的存放条件。实验条件，比如说做加速稳定性或者长期稳定性应该在二十五度，百分六十湿度，加速实验的时间，他还把这个药存在冰箱里边放在四到八度的环境下，它自然会降解的慢一些。用这样子存放的样品分析出来数据自然是不可靠的。
5：有些是因为疏忽，比如说用过期的样品，分析了过期的样品来报告数据包括用了过期的标准品化学试剂等。
6：还有使用的分析方法没有经过验证或者说验证了，但中间因为分析结果出现什么问题，然后领导大手一挥，说我们把这个改改把那个改改，也认为这个改动很小，不影响分析方法就没有再去验证。这样子呢，就是说验证了又改了，实际变成了这个方法，至少一部分是没有再验证。
7：还有就是用没有经过3Q验证的仪器，用它来产生的数据，你当GMP的数据来用。FDA检查员去查的话就会有问题，就会给你记上一笔，还有就是没有经过培训的或者培训了的但没有通过人员做的试验这个数据可信度上要也要打一个问号的。
具体案例分析
1：数据真实性。检查中经常发现有这个问题。就是检测结果不达标，开始调查发现这应该属于操作员操作错误，然后就过去了，原来的数据就不用了，重新再测一个再报上去了，实际上这种调查真的是不彻底的。尤其每次都是这个实验员错误，FDA
2：所使用的方法。这个QA批准的方法，QA签字授权认可的方法，自己有时候去临时改变，或者是领导要求改变了产生出来的数据，可信度也是存疑的。或者说记录不完整，记录不准确，甚至三天之后再记录现在的数据。或者把收据扔掉或者重复测试等等，这些都会产生data integrity issues
3：实验数据是代替的。这是十多年前的事情，那家公司呢，他把这个药像我刚才说了，应该是放在加速条件下的，他把它放在冰箱里面，最后拿出来测。你要知道不只是你一家药厂去提交数据的。好几家公司有时会同时递一个药而且还有原研药数据。你说你把样品放在冰箱里边你测出来，结果你比原药的好，你比其它谁的都好。别人的都是降解的这个程度，随着时间的推移呢，都是大体上一致的，你这产品就特别好，特别稳定，这明显有什么地方不对。评审员这个时候就会让检查员去查，好好查，这里面有猫腻。
4：最经典data integrityFDAFDA
过去常说就是不怕敌人，就怕猪队友。给这么大的罚款也跟他们在出问题之后跟FDAFDA
FDAFDAFDA
5：这个案例就是说数据做的不完全，和没有理由的去掉数据。这个是一家中国公司大约是2016年左右出的，FDA
6：一个案例的检查中发现，和前面那个例子是同一个厂家的，他们在做有机溶剂残留试验的时候呢，做了几个，他们报告中没有显示在哪里做的。有一个样品，他就没有用，也是没有任何理由的，而且最让人生疑的是，你问他，他就说他这个电脑销毁了，电脑退役了，处理掉了没有了。要知道这所有数据的收集，备份和保留都有生命周期。这个在药企里面都是有一套成熟的操作体系，随便说一下这个电脑不用了，里面数据也不会备份然后整个就销毁了明显不合常理和逻辑。这在中国也会让人怀疑你这里面是有问题的。更不用说在西方了，西方的想都不用想，那没问题绝对不会销毁证据，所以说肯定有问题。
7：下面这个案例，那把实验结果记在个人笔记本上面或者随便找点东西就记下来了，他们记录了这个不合规的产品和有关分析合成实验的结果什么的。然后在FDA
8：看起来是不太合常理，但确实就有公司这么做真的是没有办法。发现正在销毁仪器的维护记录、标签还有这些生产记录文件什么的了，当FDA
9：这个我相信大家看完都会觉得，很明显，就是说不应该发生的。这个厂家呢，在他的用来生产、包装和存储，应该是在一个洁净的存储地方，是要符合cGMPFDA
10：有个更绝的，在这个工作场地，他只有一个卫生间，这卫生间既没有水也没有肥皂也没有擦手的纸，大家伙儿上完厕所了，直接就去做药去了。
11：下面这个案例。这是有关临床试验的一个案例。在加拿大做的一个临床试验。他需要做双盲，结果呢，在做完之后把数据报FDAFDAcGMP
这个大约是两年前的评审员去过了一个是检查要查看他的微生物测试方法和相关的记录, 他们的负责人告诉他说这是我们公司的机密不能看。FDAFDAFDAFDAFDAFDA483483
通过这些案例呢，我可以归纳一下，可以帮助我们来避免减少甚至预防这个data integrity
有意或者无意的去造假呢，这样造成的伤害不只是对自己工作的伤害，而且是对部门对整个公司都是伤害。而且当你说一个人在某公司因为造假被解雇了，甚至导致整个公司倒闭。他要再去另外公司找工作，我相信没有哪个公司敢再招这样子的人。
还有就是建立一个良好的质量管理系统。定期给员工做CGMP批培训，还有就是时不时的自查。在单位里寻找自己有可能出错的地方。找到有什么毛病就尽快的去把它改正提高了，还有一个公司的培训系统，用来培训员工，使大家的想法与基本操作逐渐一致。
聘请外部专家协助检查，希望他们的工作经验或者不同地方的工作经验能帮助一些公司找到他们自己缺陷。避免这些问题。避免减少甚至是预防这些付出代价昂贵的事件。
总结
被检查发现之后应对的态度，假如有问题，这个后果可能是很严重也是代价很昂贵的。后果如被罚5个亿那个案例。有一点想特地说明，没有人，包括在FDA干了五十年评审员或者检查员都不敢保证说，你不会有这个数据完整性问题。他不可能把所有东西都给你查的特别详细，完全给你过一遍，而且可能还有疏漏的地方，但是照着上面说的这些程序照做了。找个专家或自己自查等等这些方法，是很明显的可以避免或减少和预防问题的出现。
这一套系统都是有成本的，就说你要建立一个好的系统要有员工有更多的培训。要有更多的专家来帮你，这些都是成本，但是舍不得花这些成本最终造成代价昂贵的数据问题，导致的是企业的最终效益下滑或者是衰败而不只是增加一点成本那么简单。所以尽管是有成本，但这也是做药企的一部分，必须接受这个成本。而且努力把它做好，把企业做强做大。
