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制剂不可不说的小事-溶出

溶出度是药物在溶出介质中的速度与程度,而溶出速度反映的是药物溶出的快慢,溶出程度则是药物的绝对溶出量。在固体制剂开发过程中,溶出速度与溶出程度受多重因素影响,包括药物固有的理化特性、辅料和工艺因素等等
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溶出度是药物在溶出介质中的速度与程度,而溶出速度反映的是药物溶出的快慢,溶出程度则是药物的绝对溶出量。在固体制剂开发过程中,溶出速度与溶出程度受多重因素影响,包括药物固有的理化特性、辅料和工艺因素等等。
药物的固有溶出速度受药物的晶型、粒度、晶癖、比表面积等参数影响。晶型、晶癖不同,溶解度也不同,根据Noyes-whiteney方程可知,药物的固有溶出速度受药物的溶解度影响。而粒度大小与表面积呈反比,颗粒的规整程度与表面积也呈反比,因此粒度是可以直接影响药物的固有溶出速度的。在一定的粒度范围内,粒度越小,比表面积越大,药物溶出越快。
dC/dt=kDA(Cs-Ct)
dC/dt为溶解速度;kD为溶解速度常数;A为表面积;Cs为药物饱和溶解度;Ct为药物浓度
总而言之,药物的固有溶出速度是药物自身的特性,控制好粒度、晶型等物理参数即可确定。在制剂工作中,溶出行为的差异,需要考虑的辅料因素和工艺因素。
亲水性辅料
亲水性辅料,如乳糖、PVP、HPMC和PEG等等,可以提高药物的溶出程度。因为亲水性辅料在一定程度上可以改善药物的接触角,降低难溶性药物的疏水程度,但是过多加入亲水性辅料,往往会造成崩解迟缓,溶出偏慢。
疏水性辅料
硬脂酸镁是优良的润滑剂,但其疏水性很强,过量的硬脂酸镁可导致溶出程度降低,溶出速度偏慢,长期放置后溶出变缓等。因此再加入硬脂酸镁时,一般不超过1%,不内加,加入后混合时间不宜过长,一般3~5min。
崩解剂
崩解剂可提高片剂的崩解速度,但过量加入崩解剂有时会降低药物的溶出程度。因为崩解剂一般不溶于水,能阻碍药物与水接触,尤其是难溶性药物这种现象就很明显。比如羧甲淀粉钠,在一定pH介质中影响产品溶出行为,终点达不到彻底溶出。
表面活性剂
表面活性剂在固体制剂中往往起到润湿剂的作用,很少以增溶为目的在固体制剂中加入表面活性剂。因为表面活性剂可加入的量非常有限,一般只有几毫克,患者服用后,表面活性剂被大幅度稀释,浓度只有PPM级别,很难起到增溶的作用。但表面活性剂改善药物的接触角,改善药物的亲水性,促进药物的溶出。
包衣粉
对于薄膜包衣而言,在一定范围内,大部分时候包衣增重对片剂的溶出影响不大(普通包衣会延缓1~3min),但有的包衣粉会引起粘壁,造成溶出不均匀,也有的包衣粉会减缓药物的溶出速度。对于缓释和肠溶包衣而言,隔离层厚度与完整程度会影响药物的溶出,如果隔离层不完整,肠溶或缓释材料会渗透到片芯里,造成溶出偏慢。
助流剂
助流剂二氧化硅虽然不溶于水,但其表面多孔,亲水性较强,可以改善药物的溶出,但加入过多会造成片剂硬度过低、小剂量药物难以混匀等。
制粒方式
1.湿法制粒
湿法制粒是最普通的一种工艺,除对湿热不稳定的药物外,基本可以适用这一种工艺。湿法制粒中,制粒时间、剪切转速、搅拌转速都能影响颗粒粒度和硬度,而这些特性都与制剂的溶出速度和溶出程度息息相关。
2.干法制粒
干法制粒的优点是为湿热不稳定的药物提供一种解决方式。与湿法制粒所不同的是,干法制粒过程中,物料已经受过一次压缩,压片时的可压性会受到一定影响。不但如此,干法制粒过程中,颗粒的大小,粉体的比例均能影响药物的溶出。
3.其它制粒方式
除湿法、干法外的制粒方式包括热熔制粒、流化制粒等。尽管这些制粒对于某些产品而言,具有独特的优势。但是颗粒的硬度、粉体的比例也是影响溶出的关键因素。此外,流化制粒、热熔制粒、湿法制粒、干法制粒间颗粒形成的原理有一定差异,尽管粒度相同,溶出也不一定具有对等性。
总混
混合对溶出的影响主要是硬脂酸镁和外加崩解剂的影响。外加崩解剂混不匀对溶出的影响是溶出不均匀,而硬脂酸镁混合时间过长,溶出速度和溶出程度都有可能下降。
压片
压片环节对片剂的溶出的影响主要体现在硬度上。因为小试和放大生产时使用的压片机不同,压片速度也不同,颗粒特征也不同,实时监控压力显得非常有必要。
胶囊灌装
胶囊一般采用明胶空心胶囊,胶囊的破裂时间会影响溶出的释放。一般情况胶囊壳基本会在1~3min破裂散开。明胶是高分子化合物,溶解的时候很慢,有时会发生粘连,从而影响溶出,导致批内差异较大。
溶出是处方工艺的检测手段,溶出本身改变不了产品质量。质量优化还是需要处方工艺的优化来获得。好好利用溶出,更好的为处方工艺提供服务。
发布于 2021-07-30 15:30:24 © 著作权归作者所有
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