作者｜颜若曦（国家药监局药品审核查验中心）
来源｜医药导报 2021.06
整理排版｜药研
通过对国内外药品生产质量管理规范中有关质量保证规定的梳理，从质量管理角度对质量保证系统进行分析，明确药品生产企业质量保证系统及其各要素的要点。通过对近几年国内外药品检查中发现的药品生产企业在质量保证系统中存在缺陷的分析，对文件管理、偏差处理、变更控制、质量回顾、自检与外部检查、投诉、不良反应报告与监测、纠正与预防措施、召回、管理评审等质量保证系统各关键要素常见问题进行总结与提炼。为我国制药行业进一步加强质量保证系统的建设提供参考，同时也为药品检查工作中对质量保证系统相关要素的高效检查提供借鉴。
质量保证系统是药品生产企业质量管理体系的核心要素[1]，致力于提供质量要求会得到满足的信任，其基础与前提是满足要求和保证质量，保证药品生产企业能持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。目前现行的《药品管理法》已取消了药品《药品生产质量管理规范》（good manufacturing practices，GMP）认证，强调药品生产企业应持续地符合药品GMP 规定，这更加突出了对药品生产企业的质量保证系统的要求。在国内外药品检查中，质量保证系统是发现问题较为集中的部分[2-3]，进一步提高质量保证系统运行的实效性对药品生产企业提前识别并控制风险、保证药品质量具有至关重要的作用。
1 药品生产企业质量保证系统概述
药品生产企业的质量管理体系可以划分为质量实现和质量保证两个系统[4]，其中质量保证在全球各国或国际组织颁发的GMP 中均有明确的要求。如世界卫生组织GMP 通则的第1，2，5，6，8 及15 节，PIC/S GMP 基本原则的第1，4，8，9 章，欧盟GMP 基本要求的第1，4，8，9 章，ICH Q7 的第2，6，13 及15 节，以及我国2010 版GMP 的第2，8，10，12，13 章。根据ICH Q10 的描述，从质量管理体系分析质量保证系统的有关要求并不局限于药品生产，其适用范围还包括药品的研制、流通、上市后评估与报告[5]。
从质量管理角度对质量保证系统进行分析可以确认其内容并不是单纯的保证质量，更重要的是要通过对那些影响质量的质量管理体系要素进行一系列有计划、有组织的评价活动，为取得企业管理层和外部其他各方的信任而提出充分可靠的证据。质量保证系统的要点在于证实性、预防性、系统性和反应能力。
证实性的关键是能提供产品符合要求及质量管理过程符合要求的证据，特别强调文件、记录与数据的管控。预防性要求对质量问题的发生应有充分的预防能力，在实施中还应针对发生的问题采取相应的纠正和预防措施，这就需要变更控制、自检、产品质量回顾、纠正措施、预防措施及管理评审。
系统性的意义在于不能把质量保证活动当作孤立的事件，而应从系统性的高度，从全局作出安排并加以协调控制，强调质量保证系统在药品研制、生产、检验、流通等环节的应用。企业实际生产管理中要使问题根本不发生是难以做到，然而质量保证的前提是满足要求，因此对任何偏离要求的现象，应能迅速作出反应，这就需要建立偏差、投诉、不良反应及召回管理系统。
2 药品生产企业质量保证系统要点与缺陷分析
2.1 文件管理
质量管理体系的建立首先是文件化、制度化，并对质量管理体系文件进行控制，控制的核心在于保证有效性。其中记录与数据可以视为是一种特殊的文件，是阐明所取得结果或提供完成活动的证据性文件。如果没有记录与数据，可认为对应的工作未曾开展过，记录与数据特别需要强调可靠性。
文件管理需要在合理分类的基础上进行生命周期的管理，根据其3 个不同阶段（编制阶段、使用阶段、过时作废阶段）制订文件的生命周期管理程序。编制阶段包括文件编号、起草、审核、批准、存档、发放和培训；使用阶段包括文件生效、使用、执行、查阅、发放申请、定期回顾；过时作废阶段包括失效处理、失效文件备份销毁及原件归档、历史文件检索。
需要确保文件的系统性、协调性、可行性和可操作性，注意相关文件之间的索引与衔接，尽可能地在编写阶段消除文件之间的矛盾与重复，制定必要且最少的文件,明确纸质文件与电子文件的管理要求，建立外来文件管理的规定。在记录管理方面，除了人员外应当考虑记录设计、记录环境及监控要求，确保数据与记录符合数据可靠性的有关要求。
文件管理方面的常见问题主要是数据可靠性的问题，涉及版本控制、程序规定遗漏或矛盾，操纵数据、数据不一致、电子数据管控不足，记录不及时、记录不真实、数据和记录缺失，文件记录控制不足、保存不当、销毁缺少审批控制、记录原始性问题等方面[6]。
2.2 偏差处理
偏差定义的关键在于“偏离”。ICH Q7 中将偏差表述为偏离已批准的程序或标准的任何情况。我国2010 版GMP将偏差定义为任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况。
世界卫生组织（WHO）将偏差定义为任何偏离标准操作规程、验证程序、质量标准或其他与质量有关要求的情况。药品生产企业需要建立偏差管理程序对偏差进行管理，评估偏差对产品质量的潜在影响。管控要点包括偏差的定义、分级、处理流程[7]、原因分析、影响评估、处理措施与跟踪、编号与台账管理、定期分析、运行有效性等方面。
常见问题：
①未按程序进行偏差调查；
②偏差调查不科学、不充分，如缺少正式的调查方案、调查范围不够深入、调查内容不够全面等；
③偏差处理缺少有效的风险评估；
④未能识别偏差产生根本原因；
⑤偏差影响评估不充分，如未分析事件孤立性与关联性，未开展必要的稳定性试验等研究；
⑥偏差调查记录信息不完整，缺少仪器编号、偏差编号等关键信息；
⑦偏差分类不合理；
⑧允许进行计划性偏差，但未规定允许的最大次数；
⑨缺少定期的偏差趋势分析；
⑩偏差处理的有效性问题，未进行必要的措施有效性评估；
⑪在偏差之外，另行建立了事件处理程序，事件处理相关记录与调查不完善、不清晰；
⑫针对偏差未采取必要的纠正与预防措施；
⑬偏差处理人员未明确界定职责；
⑭未能清晰区分偏差与超标结果。
2.3 变更控制
质量管理强调持续不断的质量改进。质量改进就是通过采取各种有效措施，提高产品、过程或体系满足质量要求的能力，使质量管理达到一个新水平、新的高度。质量改进往往涉及对原有技术要求或体系的变更，如何保证质量管理中的各类变更不会对产品质量造成影响就需要通过充分的评估及必要的试验，尽量降低风险，实施有效的变更管理，建立变更控制系统，明确保证系统维持在验证状态而确定需要采取的行动并进行记录。
从驱动变更的因素分析，通常包括创新的需要、对工艺性能和产品质量的监控持续的改进、纠正措施和预防措施系统控制的需要、成本控制、法律法规要求等方面。建议关注的要点包括：变更的定义、适用范围、分类、处理流程、影响评估（风险管理的应用[8]）、控制措施、措施跟踪、编号与台账管理、定期分析等方面，保证变更不对药品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响[9]。
常见问题：
①变更控制与注册申报和监管的衔接不足，如未向药监部门备案或审批即关闭变更，新增功能性房间未经药监部门批准；
②变更控制程序规定不完善，如关于文件修订的变更控制要求不足、变更控制流程图与描述不一致，变更分类标准不明确或规定不合理、变更流程设计不合理、未明确哪些变更除通知客户外还需获得客户同意（特别是对于海外客户）、对于同样的重复变更没有设置上限、适用范围不全面、缺少对变更后首批产品评价的具体要求等；
③临时性变更管理中，未明确临时变更最多能出现多少次后需要成为永久性变更；
④具体变更控制事件问题，如变更分类错误、同一变更中有关事件时间逻辑错误、变更完成后延迟批准、缺少变更计划、缺少正式的风险评估、未进行必要的验证与研究、变更影响描述不清晰、行动计划描述不充分、未采取有效的风险评估等。
⑤变更台账方面，存在多份台账信息矛盾、编号不连续、未采用预先装订有页码的记录本等问题；
⑥部分变更未按变更控制程序执行，如新增供应商，标签变更、稳定性试验由委托检验改为自行检验、实验室设备搬迁、降低物料（如氮气）检测频次、修改建筑物编号、组织机构及关键岗位人员变化、批量变化、洁净级别调整、质量限度变化、操作软件升级等；
⑦变更控制报告及记录信息不完整，如季度回顾报告未包括对上一季度主要变更的回顾，设备变更信息中未记录对应设备编号等。
2.4 质量回顾
质量回顾就是定期回顾分析与产品相关的一系列的生产和质量数据，评价产品生产工艺的一致性，分析相关物料和产品标准的适用性，以识别其趋势并对不良趋势加以控制，进而确保产品工艺稳定可靠，符合质量标准规定，并为持续改进药品质量提供依据。要点考虑：回顾流程（包括数据收集、审核、分析、报告起草、审核、批准与存档等），回顾频次与不同频次回顾内容的差异，回顾的内容，发现问题的分析与处理，数据分析软件、质量回顾报告管理。
常见问题：
①产品质量回顾管理程序规定存在不足，如本年度未生产则不要求进行质量回顾（稳定性试验、投诉）、未明确过程能力指数（Cpk/Ppk）的计算方式与标准、未规定年度质量回顾报告完成期限等；
②质量回顾内容不全面，如缺少微粉化工序、物料平衡、含量、废品率、回收溶剂、供应商审计与质量协议，未与上一年度回顾数据进行对比分析等；
③质量回顾的统计分析方法不科学，存在简单的数据罗列、关键指标未进行Cpk/Ppk 分析，统计分析用软件未经验证等；
④质量回顾报告内容存在错误及不一致性，如超标结果台账不一致，质量回顾报告前后数据矛盾等；
⑤质量回顾报告不是受控文件，多个报告审核人员在一天内完成审核并签字，不能保证实际审核效果；
⑥质量回顾有效性问题，包括未基于回顾情况调整限度标准（警戒限与行动限）、未对异常趋势或情况进行有效分析、质量回顾结论与实际数据不符等；⑦未开展质量回顾，涉及特定药品、水系统、空调系统、纯蒸汽系统等。
2.5 自检与外部检查
检查是指为获得检查证据并对其进行客观评价，以确定满足检查标准的程度所进行的系统的、独立的并形成文件的过程。按检查方的不同，分为自检和外部检查（如委托第三方机构进行检查）。管理要点考虑：程序规定、自检及外部检查机构与人员能力确认、检查计划与频次[10]、检查内容、检查报告与记录。
常见问题：
①自检组成的部门回避要求；
②自检及外部检查人员资质与能力评估方式；
③自检内容不完整，检查时间、检查人员与检查内容不匹配；
④自检记录设计过于简单，例如只能选择“是”“否”。
2.6 投诉
投诉管理的核心在于识别潜在的产品缺陷，并及时采取适宜的措施（包括必要的召回）。要点考虑：投诉记录、分类、调查、影响分析（包括关联批次）、措施制定与实施、投诉反馈及定期分析。
常见问题：
①投诉调查不彻底，如对内包材的投诉未涉及使用该批内包材的其他批次与其他产品，投诉发现生产偏差后未启动偏差调查；
②投诉调查发现产品质量隐患时未报告药品监督管理部门，未通知境外市场；
③投诉反馈存在不足，如反馈时限超出规定，回复内容描述不清晰；
④投诉记录信息缺失，如未记录投诉人员/单位地址、未将投诉邮件及电话记录纳入投诉档案；⑤投诉管理程序存在不足，如投诉处理流程不合理、关于境外市场的规定不清晰、缺少投诉关闭的规定、未要求建立投诉台账。
2.7 不良反应报告与监测
在GMP 中规定不良反应的收集、报告与监测应由专人负责，对不良反应进行详细记录、评价、调查与处理，要求及时采取措施控制可能存在的风险，按要求报告药品监督管理部门。
目前，我国药品管理法已明确提出了药物警戒的概念与要求[11]，企业需要进一步加强对不良反应的报告与监测，切实做好药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）监测和不良事件的现场核实工作[12]。
常见问题：
①程序规定不足，例如程序规定未依据药品监督管理部门颁发的不良反应监测有关办法制定、未规定主动收集不良反应的具体途径、未规定药品更新报告的时间周期；
②ADR报告不符合要求，涉及报告时限、对病例数据的分类与分析等方面；
③未能有效的主动收集不良反应，例如所有数据均来自国家ADR 监测中心信息；④未按要求对出现的严重不良反应进行评价、调查和处理，或评价、调查和处理不充分。
2.8 召回
药品召回是指药品生产企业按照规定的程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品，包括主动召回和责令召回两类。关注要点考虑：影响评估与分级、召回的启动与通知、召回时效性和有效性的保证、召回产品的管控、召回记录与报告。
常见问题：
①未开展境外市场的模拟召回；
②程序文件中对何种情况下需要召回的规定不清晰。
2.9 纠正措施与预防措施（corrective actions and preventive actions，CAPA）
CAPA 的目的不仅是纠正某一个体性的缺陷，同时需要找到导致缺陷的根本原因，采取措施防止同类缺陷的重复发生。来自于投诉、召回、拒收、偏差、超标及超常结果、自检或外部检查、工艺性能和产品质量监测趋势以及其他来源的质量数据信息均可作为CAPA 的启动输入。
其中，纠正是采取措施以消除已发生的不合格，一般通过对不合格进行处置的方式实现（如返工、返修等），是对问题的一种处置，不分析原因，是被动的措施。纠正措施是采取措施以消除已发现的不合格或其他不期望情况的原因，通过消除导致现在的不合格的原因，防止类似问题再次发生，也是被动的措施。预防措施是采取措施以消除潜在不合格或其他潜在不期望情况原因，是为了消除潜在不合格分析原因，防止问题发生所采取的措施，是主动的措施。
常见问题：①CAPA 未能有效融入质量管理体系，对外部检查、偏差处理中出现的问题未启动CAPA；②未对CAPA 有效性进行跟踪；③CAPA 内容不到位，如缺少相关人员的培训、采取的措施仍难以避免类似的问题的再次发生；④未制定CAPA 的最长关闭时限。
2.10 管理评审
高层管理者参与对质量管理体系周期性的管理评审的目的是识别产品、工艺、体系持续改进的机会。至少每年需要召开1 次，通常每季度召开。需要建立对应的管理程序、明确评审内容、提前做好会议准备（如必要的数据分析与评审材料）、做好有关记录与报告。
常见问题包括：
①管理评审未涵盖所有要素，如数据可靠性、超标结果、自检、法规指南更新情况等；
②缺少管理评审报告、记录、参会人员签字等；
③管理评审报告结论不清晰。
3 结束语
质量保证系统是质量管理体系的核心要素。2019 年12 月1日生效的新修订《药品管理法》规定在全国范围内执行药品上市许可持有人制度，其中对药品上市许可持有人的质量保证系统进行了明确与强调，其应用范围不再局限于药品生产环节，同时还涉及药品研制、流通销售、上市后研究、药物警戒、药品的备案、补充申请与再注册等方面,其中基本要求与原则是一致的。
通过本文有关分析，希望为制药行业进一步加强质量保证系统的建设提供参考，不断完善质量保证各项工作，为药品全生命周期的质量提供保证，进而保证药品的安全性、有效性和质量可控性。同时，也希望为各类药品检查工作提供借鉴，提高质量保证有关问题的辨识实效。
