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1、新冠疫情催生生物工艺变革药物的研发是科学和风险相互平衡的过程,同时基于监管的需求,其过程创新通常显得较为保守。然而在新冠疫情快速蔓延的背景下,特效药物的快速研发显得极为迫切,显著地推动药物的研发效
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1、新冠疫情催生生物工艺变革
药物的研发是科学和风险相互平衡的过程,同时基于监管的需求,其过程创新通常显得较为保守。然而在新冠疫情快速蔓延的背景下,特效药物的快速研发显得极为迫切,显著地推动药物的研发效率,如再生元、礼来及Vir Biotechnology的新冠中和抗体药物,8-14个多月即完成了从项目研发到紧急授权(EUA)的过程,为单抗药物研发创下了新的历史记录。
显然疫情背景下加快的抗体药物研发进程,是技术创新和监管创新共同推动的。同时随着疫情常态化,更多项目数据将支持监管机构进行科学评估,以进一步催生生物工艺开发的变革,抗体药物的研发周期将进一步压缩,从细胞株开发、工艺开发及临床样品生产等多个工艺环节将出现技术创新和监管尝试,本文简要从几个方面进行论述。
稳定细胞株的开发是生物药CMC工艺开发的开端和核心,关乎到整个生物药的成本及质量。同时其4个月左右的开发周期也是整个药学研究的制约点,因此加速工艺首先需压缩此阶段的周期。在稳定细胞株确定之前,使用细胞池进行早期的工艺开发、毒理批样品及临床样品生产,在国外已经成为越来越常见的研发模式,整体上将有可能缩短3-4个月的研发周期。在疫情初期,药明曾采用此种研发模式的技术平台Gen1,最快在3月左右即实现了IND申报。
国内方面,随着国家药品监督管理局发布《新药Ⅰ期临床试验申请技术指南》( 2018 年第 16 号) 以来,报临床阶段可也采用主细胞库进行药理毒理和/或临床试验批次用药物的制备,但是伴随临床开发和研究进展,需建立工作细胞库并进行细胞库变更桥接研究。虽然使用非克隆来源的细胞目前还未被广泛接受,但在传染病大流行的情况下,为了更快地生产毒理批样品进行临床前评估,细胞池生产甚至多批瞬时转染的毒理样品才被采用过。
整体上来看,监管机构对于初期研究材料的来源并不是首要关注,更关注的是样品在临床前和临床阶段的样品的一致性,这点上将进一步推动了稳定细胞株开发技术平台的建立,宿主细胞的选择、密码子及质粒的优化、压力筛选剂的选择剂定点整合等技术的采用都将决定了细胞株开发的周期、质量及稳定性,各个环节都需要进行重点关注。此外,高通量的技术平台的采用也可以进一步提高筛选的范围,单细胞打印机及VerifiedIn-Situ Plate Seeding (VIPS)等仪器的采用显著提高在短时间内获得高表达细胞株的概率。
此外随着AI人工技术在生物技术中的应用,也可助力生物工艺加速研发。2021年3月,大湾生物宣布其自主研发平台Klone 4.0可一次性筛选几十万个细胞,获取细胞影像,通过AI与精准细胞挑选技术,快速分析、定位和选取高产率细胞,4小时内获得高产高质量的细胞株,实现细胞株构建的智能化应用。
完成细胞株的开发后,上下游生产工艺、制剂工艺及分析方法的开发同样对于产品的开发周期产生较大影响。由于这几个环节在研发方面存在序贯性,平行的开发也显得极为重要,这点上需要在不同阶段产生相关的研发样品,大规模的瞬时培养及细胞池样品成为首选。在工艺开发阶段,高通量和平台化的技术是工艺开发的首选,特别是在原材料采购时间比较紧的情况下,从某种角度上说,只要是产品质量没有太大差异,基本是有什么材料用什么材料,初步对工艺参数就行摸索后需确定最终工艺。如果对于工艺成本及产品质量还有一定考量,可以在临床阶段或者上市后进行进一步研究。从此方面来看,也进一步考验平台工艺的适用性,需要研发单位在早期研发过程中对平台工艺不断优化进行迭代升级,提高工艺成本及质量性能。
进入生产阶段,一次性生物反应器的应用可以有效保证快速进入临床样品的生产,同时加速批次之间的转换。在线缓冲液稀释等技术同样可以减少缓冲液等制备的时间,提高批次直接的转化效率此外,如果原液和制剂药品生产的共同选址,以及同一公司的联合经营将节省原液在不同地点或公司之间运输的时间。对于药品生产,一次性灌装线和全封闭式隔离器的机器人灌装也可以在一些情况下加速生产,因为传统灌装线的产品转换需要几天时间。2021年2月,Cytiva收购的加拿大机器人无菌灌装机制造企业Vanrx Pharmasystems,可用于灌装小瓶、注射器和药筒等样品的生产,可降低生产风险并提高药物送达患者的速度。
在临床期间,或者在商业工艺的最终确定之前,如果需要进一步提高产能,借用外部合同生产组织(CMOs)和药厂合作伙伴的现有产能,显然会比重新建立生产线效率更高。本次疫情期间,礼来和安进,再生元和罗氏均达成了战略合作协议,快步提升其新冠中和抗体药物的产能。Vir biotechnology则借助于药明生物的赋能能力,14个月即完成了EUA收取,并且其产能在外包情况下具有高度灵活性,在疫情的不同阶段呈现出高度的灵活性。
对于所有药物研发公司和患者来说,从候选药物的确定到1期临床试验研究的时间周期是关注的重点。从这点上来看,全球所有的药物公司一直在孜孜不倦地改进他们的技术和战略,以实现快速临床试验。
2、生物安全风险管理与防控分析
生物安全风险管理是疫苗生产车间生物安全管理重要的组成部分。
《疫苗生产车间生物安全通用要求》中对疫苗生产车间的生物安全风险管理要求总结如下:
• 贯穿生命周期,如:贯穿车间的设计建造、运行和管理的全过程
• 风险管理与企业管理体系有机整合,如:将风险管理纳入企业文化建设和日常工作中
• 风险评估应由合适的人员和团队进行,如:对所涉及的病原微生物、设施设备及生产检验流程熟悉的人员(不限于本企业内)进行
• 风险评估报告应作为企业生物安全管理体系有机的一部分、是采取合适风险控制措施的重要依据,如:使用高致病性病原微生物或特定的菌(毒)株生产疫苗的车间,应进行与高生物安全风险车间相适应的选址及布局、围护结构、通风空调系统、供水与供气系统、电力供应系统、通讯系统、生产设备等
(1)输入内容需要根据现阶段的法规指南(如:《生物安全法》)、技术(如隔离技术、密闭技术)、对应的研究领域(如:新冠肺炎疫苗)等。
(2)治理是个综合的活动,包含组织架构、方针政策、文件体系、技术措施与监控方法。
(3)针对生物安全风险管理部分,可以采取“五步法”进行:
针对识别的生物安全风险,应采取合适的风险应对措施,并定期复核验证风险管理策略有效性,确定是否需要更新。
(4)运营侧重于培训、能力提升与控制措施的实施与监控(如:维保、校准)。
(5) 生物安全管理体系的建设与持续改进(如:评审、变更管理与PDCA循环的应用)。
3、企业的设备设施是按风险评估进行的预防性维护保养吗?
对于设备设施的预防性维护,一般是遵循设备设施的使用性能衰减规律和各部件正常使用的磨损规律,根据各部件的设计寿命和使用寿命来进行预防性维护。基于设备对药品质量的影响性和部件对药品质量的关键性,基于设备或部件功能失效对于药品质量的风险,可以对预防性维护周期进行调整,也可以根据其风险程度来确定遵守不同的维修流程、审批程序和变更控制程序。
发布于 2021-06-30 07:38:01 © 著作权归作者所有
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