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重磅利好,引而不发

中医药是中国古代优秀文化,传承于中国古代科学。但是面对现代科学,很多时候显得无所适从——我个人感受——甚至被迫东施效颦。依据个人从业经验,中成药的稳定性考察就是其中典型。对于中药的稳定性研究考察,通常
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中医药是中国古代优秀文化,传承于中国古代科学。但是面对现代科学,很多时候显得无所适从——我个人感受——甚至被迫东施效颦。依据个人从业经验,中成药的稳定性考察就是其中典型。
对于中药的稳定性研究考察,通常遵循以下几个标准或指导原则,分别是发布较早依然有效的国家药品监督管理局药品审评中心发布的《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》、正值当下目前有效的国家药典委员会编《中国药典2020年版》四部中《9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则》、国家药品监督管理局再次加入ICH成为管理委员会成员所以可用的“Q1系列指导原则,另外参考《药品生产质量管理规范》中相关条款。
一、中药、天然药物稳定性研究技术指导原则
开篇即点明“本指导原则所涉及的仅为中药、天然药物注册进行稳定性研究的一般性原则,具体的试验设计和评价应遵循具体问题具体分析的原则。”该指导原则中与其它文件不同之处,主要有:
1、(二)加速试验的取样时间点为“第0、1、2、3、6个月末”;
2、(三)长期试验一般温湿度条件“25℃±2℃、RH60%±10%”;
3、(三)长期试验取样时间点为“0、3、6、9、12、18个月;
4、同时明确了“(四)药品上市后的稳定性考察 药品注册申请单位应在药品获准生产上市后,采用实际生产规模的药品进行留样观察,以考察上市药品的稳定性。根据考察结果,对包装、贮存条件进行进一步的确认或改进,并进一步确定有效期。”可见,该指导原则涵盖了中药、天然药物的全生命周期。
二、9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则
该指导原则适用于“原料药物、药物制剂、生物制品”,“为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据,同时通过试验建立药品的有效期。”其分两部分,第一部分为原料药物,第二部分为药物制剂。本文主要针对药物制剂相关内容,特别是应用于中药的部分学习讨论。
1、加速试验“在至少包括初始和末次等的3个时间点(如0、3、6月)取样;
2、明确了中间条件试验的细则“建议的考察时间为12个月,应包括所有的稳定性重点考察项目,检测至少包括初始和末次等的4个时间点(如0、6、9、12月)。”
3、长期试验一般温湿度条件“25℃±2℃、RH60%±5%”;或者“30℃±2℃、RH65%±5%”的中间条件;
4、长期试验“每3个月取样一次,分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月……12个月以后,仍需继续考察的,分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测。
5、指待了制剂质量的“显著变化”通常定义。例如.含量与初始值相差5%。外观、物理常数、功能试验(如颜色、相分离、再分散性、粘结、硬度、每揿剂量)等不符合标准要求。一般应按95%可信限进行统计分析。
三、ICH Q1A(R2)新原料药和制剂的稳定性试验
本指导原则是2003年2月6日发布的,现行第四阶段版本。其指导原则的范围“主要阐述新分子实体及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料,目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等。”正如文件标题体现,在于“新原料药和制剂”。当然,实践中其技术指标被广泛参考应用。
该指导原则大部分要求与前述《中国药典》中9001一致,差别仅仅在于申报批次、申报时已经进行的考察时段等细节。在此不再赘述。
明确清晰的法规指南却没能成为指导实践的可靠理论。按照上述标准,众多中成药在其温度湿度条件下发生显著变化,甚至表观性状都不符合要求。以上变化情形是中药中容易出现的,但是也是缺乏量化指标的地方。不仅针对于中药,对于植物药、传统草药,该处往往也是纠结点。例如、EMA也经常针对植物药相关问题进行研讨,在EMA/HMPC/5837/2010《Overview of comments received on draft Reflection paper on stability testing of herbal medicinal products and traditional herbal medicinal products》中也讨论到“对于某些植物药稳定性试验研究中,其某些含量变化超过15%甚至更多,都不能代表其药效质量的变化。”
这个问题一直纠结于中成药研发,但却是众所周知的秘密。2021年1月26日国家药监局《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》通告。其中,“七、稳定性试验要求中药配方颗粒的稳定性试验应按照国家药品监督管理局药品审评中心发布的《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》进行研究。……申报国家标准时可提供6个月的室温稳定性试验数据。”仅仅两个字,却有说不尽的委屈,也包含了太多内涵——从事中成药研发生产的都懂。起初,我甚至怀疑这是笔误,但是随后广东、湖北等各省市要求相继出台,此处均是“室温”。稳定性考察现行各标准指南中试验温湿度要求是经过严谨科学的理论和实践研究后确定的,无容置疑,但是它们不适于中成药也是事实。此处小小变化,对于中成药稳定性考察来说,是否是实事求是、科学严谨的新开端——我翘首以待。
诺贝尔奖获得者、著名物理学家理查德.弗曼说:“凡是我们做不出来的,就是我们还不理解的。”科学,就是证伪求真的过程,发展变化,不断进步……
发布于 2021-06-16 21:22:38 © 著作权归作者所有
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