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【原创】药品的渗透性数据怎么测定?

毒手药王原创,转载请注明并与作者联系BCS分类中分溶解性和渗透性两项,溶解性可分别测定有机溶剂和不同pH值溶剂的溶解度,但这个渗透性应该如何测定呢?1.法规方面的规定我国药审中心翻译的FDA的Guid
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毒手药王原创,转载请注明并与作者联系
BCS分类中分溶解性和渗透性两项,溶解性可分别测定有机溶剂和不同pH值溶剂的溶解度,但这个渗透性应该如何测定呢?
1.法规方面的规定
我国药审中心翻译的FDA的Guidance 中有个“口服固体制剂溶出度指导原则”有初步定义,药物的溶出度是通过将最高剂量单位的药物溶解于PH在1.0和8.0之间的250ml缓冲液中而测得,当药物的剂量/溶解度所得溶液体积不超过250ml时,认为药物高溶解度。一般情况下,对于胃肠道稳定的药物,吸收度高于90%的药物认为是高渗透性药物,或药物的生物膜通透性已经通过试验测定了。详细见药审中心FDA指导原则。
生物药剂学分类系统(BCS)自上世纪末推出后,对于药物在体内吸收的研究给予了一个正确指导方向,根据原料药药物的(水)溶解性和渗透性,将药物划分成以下四类:
第一类药物:高溶解性、高渗透性;
第二类药物:低溶解性、高渗透性;
第三类药物:高溶解性、低渗透性;
第四类药物:低溶解性、低渗透性。
所谓高溶解性药物是指该药物最高剂量规格制剂所含有的主成分量可在pH值1.0~8.0的250ml或更少体积的水溶液中溶解的药物。
所谓高渗透性药物是指绝对生物利用度超过85%的药物。当依据质量平衡测定方法或者与静脉对照剂量比较方法,该药物在人体体内吸收程度可达85%或更高时,这样的活性药物成分被认为是具有高渗透性。
2.有文献报导,渗透性的测定,可采用人体试验方法或其他能预测药物体内吸收程度的非人体试验方法。
人体实验方法包括质量平衡法、绝对生物利用度法和小肠灌流法等。质量平衡法是指采用经同位素或放射性元素标记的药物进行药代研究,考察药物的吸收程度。多数药物研究结果显示质量平衡法测定结果变异大,故一般应优先考虑采用其他方法。
绝对生物利用度法是指以静脉注射给药为对照,测定口服给药后的绝对生物利用度,当绝对生物利用度大于90%时,则无需进一步考证药物在胃肠道中的稳定性。 其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法也可作为判定药物渗透性的依据,如使用适宜的动物模型进行体内或在体灌肠研究(通常适合于被动转运药物),使用人或动物肠组织样本进行体外通透性实验,体外表皮单层细胞培养通透性实验。考虑到药物在透过胃肠壁膜前可能会有部分降解为证明药物从胃肠道消除是由于药物透过胃肠壁膜而不是发生降解,研究中需注意考察药物在胃肠道中的稳定性。
多数情况下,一种实验方法已经可以说明药物的渗透性(如90%以上的药物可在尿中回收)。当一种方法不能确定药物的渗透性时,可采用2种不同的方法互相佐证。为了验证所建立渗透性测定模型的适用性,通常需要采用已知渗透性的内标物质同时进行试验,比如已经明确的高渗透性药物有安替比林、普萘洛尔、美托洛尔,低渗透性物质有甘露醇、PEG4000(渗透性为零)。
对于前体药物,其渗透性的测定取决于前体药物向活性药物转化的机制和部位。如果前药在透过肠壁膜后转化为活性药物,则需测定前药的渗透性;反之,如果前药在胃肠道内已转化为活性药物,则应测定活性药物的渗透性。根据FDA对于1995-2002年申报的172个药 物的BCS分类信息的回顾性分析可知 ,对于渗透性的测定,115个药物采用绝对生物利用度的方法,103个药物采用质量平衡法,5个药物采用体外表皮单层细胞培养通透性实验,其中部分药物同时采用了2种测定方法。以上结果提示人体试验方法更具有说服力,体外细胞培养方法由于需阐明药物的吸收机制、验证建立模型的有效性、选择适宜的内标物质等原因,虽然研究中应用较多,但在药品注册申报过程中应用较少。 如果以上研究显示≥90%的药物在小肠得以吸收,则药物可以定义为高渗透性药物,反之则定义为低渗透性药物。
3.渗透性测定法一个可接受的测定活性药物渗透性的方法是进行人体内肠灌注试验(i)。当该方法用于渗透性研究时,应证明方法的适用性:包括相对于已经证明剂量的吸收比例至少达85%的参比物物质的相对渗透性测定,以及阴性对照药品测定;并应通过下列补充试验提供支持性数据:(ii)采用动物模型进行体内或原位肠灌注试验;或(iii)采用渗透性已知的活性药物成分以及经过验证的方法,在培养的上皮细胞单层(例如,Caco-2)进行体外渗透性研究。需指出的是:方法(ii)或方法(iii)的测定结果是不能被单独使用的。#p#采用Caco-2细胞膜模型时,其透过性应大于酒石酸美托洛尔。影响药物透膜性的主要因素有分子质量、亲脂性和分子中的氢键。根据“rule of 5”规则,若药物分子(转运载体底物除外)满足下列任两个条件,往往预示该药物具有较差的透膜性,这对新药设计和合成以及早期药物结构式的筛选皆具有重要意义:(1)含5个以上氢键供体(-OH 或 -NH);(2)含10个以上氢键受体(N 或O);(3)logP>5【P为正辛醇/水(在pH7.4中测定结果)分配系数】;(4)分子量超过500,尤其是1000以上的多肽类药物或具有大分子团结构式的抗生素类药物。综上所述,以高渗透性或吸收比例已知的药物活性成分为参照,通过以上各项实验,可对药物的渗透性进行一个综合评价。目前,在创新药物研发时,对于具有生理活性的新化合物是否适合制成制剂,是否有待做进一步的结构式修饰与调整后再制成制剂等问题上,对该结构式药物进行前期溶解性与渗透性研究将发挥决定性作用。所以、对于新型、前体药物的此部分研究愈发受到重视与瞩目,设计出多种模拟人体的模型用于此项研究,现阶段在全球制药业基础研究领域中正如火如荼地展开着。
4.还有下列方法可以测定渗透性:
用于药品注册申报,最好是有人体试验方法确证其渗透性数据。
那么针对仿制药而言,如果强调与原研一致,一般应该可以查到BCS等文献资料的吧,或者用动物做。
据说德国有一家卖设备的公司,他们有测渗透性这方面的设备,但价格较贵。
具体可以查渗透性分类http://tsrlinc.net/search.cfm
PAMPA ,人工平行渗透膜,最好的方法。
计算ClogD ,软件预测。
测定LogP
5.关于
P是partition coefficient, 是非解离型药物在油相与水相中的浓度比
D是distribution coefficient,是在某PH值条件下,解离型药物与非解离型药物的浓度和在油相与水相中的比值.也就是说D是会根据PH变化而变化的.
logP: Partition Coefficient P
P=化合物在正辛醇和水中的浓度的比值;
CLogP 是指Caculated Log P(计算的log P)。
Log P 属于实验值。
BCS分类的关键是看药物是属于溶解控制还是吸收控制,目的是通过对药物的溶解度和渗透的研究预测药物在体内的吸收。
对于clogp 是理论计算量属于高渗,而实际测定的结果是属于低渗,感觉按logp低渗为准。
关于一个cLogp的连接,可以看看http://www.daylight.com/dayhtml/doc/man/man1/clogp.html
CLOGP 和 LOGP都只是用来预测药物脂溶性的参数. 药物脂溶性只能用来预测药物通过被动扩散的能力,而被动扩散只是药物透过的机制之一,其他机制还有主动转运,细胞间隙透过等等.
所以用CLOGP 和LOGP来预测PERMEABILITY是很有局限性的.BCS的定义的区分PERMEABILITY是用90%口服生物利用度.
如果一定要用油水分配系数预测的话,LOGD比LOGP更好一些,因为LOGD考虑了在不同PH下药物解离的状态.
  按照CFDA的规定,对于BCS分类1类和3类的药物,企业如能够通过系列数据证明处方中的其他辅料成分不显着影响API的吸收,则不必证明该药物在体内生物等效的可能性,即获得生物等效性豁免。参考WHO和FDA的情况,我们预计整体生物豁免比例在15-30%左右。
发布于 2021-06-12 21:25:01 © 著作权归作者所有
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