2021年5月18-19，粤港澳大湾区药品上市后变更系列指导原则解读专题培训会在深圳召开。会上分别对以下四个指导原则进行了解读。
一 《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》
二 《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》
三 《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》
四 《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》
每个模块均有答疑环节，各模块答疑中
本人在学习过程中整理了模块一《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》的答疑内容，供各位学习参考
由于内容较多，分为一、二两篇更新，上一篇点击（
2021大湾区变更解读会问答整理——《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》（一））
2021大湾区变更解读会问答整理——《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》（一））本文仅供学习参考，并不代表解答老师的观点，请理性阅读。
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Q：在监测系统上面有一例恶心呕吐的不良事件，不良反应那一项该怎样去描述呢？
A：是HIS系统是吧？报的是不良事件是吗？你是上市许可持有人是吧。那这个时候，你需要了解这个患者的详细的病历情况，他什么时候给药的，什么时候发生恶心呕吐，停药以后恶心呕吐是不是好转，是不是消失？病人同时还合并了什么样的疾病，用的什么合并用药？合并用药是不是也有相应的安全性的问题等等，这些综合来去分析。从申请人来讲，一个是临床医生直接主管医生有一个判断，其次申请人自己要有临床的团队来判断，对个案进行详细的分析来决定，它是不是不良反应？如果认为有其他的因素导致的，或者病人当时本身就有疾病状态，比方就有急性胃肠炎，或者他同时用的其他药物也有这种恶心呕吐，那还是要去追更多的信息。那么这个产品会不会有其他的不良事件发生，如果发生率比较高的时候，我才考虑跟这个药物是不是相关，同时还要看这个药停药以后是不是会消失。那么这些都是判断不良事件跟药物的相关性，是不是药物的不良反应的一些方法和标准，所以要分析后才能确认，申请人先分析确认，是否可以纳到不良反应中，再来申报，然后监管机构再分析确认，才可以写到说明书上。
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Q：关于说明书里增加不良反应信息，现在是归到重大变更的B类，是不是从现在开始，我们的申报就可以直接提交给大湾区分中心。还有这部分资料，除了相关PSUR报告，其他还需要哪几方面的统计资料呢？因为写的不是特别清楚，是不是还要包括年度的药物警戒报告？还有跟那个市场上同类产品的说明书的一个对比，这些信息需不需要一并提交。
A：第一个问题我也回答不了，至少现阶段应该是还在国家药审中心来进行审评审批的。
A：第二个问题首先要看我们想修订的安全性信息具体是什么内容，是需要相应的数据的支持的，我们并没有限制说是不是来自于上市后的观察性研究，安全性研究的数据还是年度的安全性报告等等这些数据只要申请人获得这样的数据，评估认为可以支持这个安全性信息的变更，就可以把这些资料作为支持性的数据来申报。
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Q：中等变更里最后一条，根据已经批准的药品说明书修改药品包装和标签应为中等变更。但按照我们广东省三月份出台的一份文件，对这个有个说明，根据已批准的说明书修改标签是不需要备案的。那么如果是客户要备案件该怎么办？
A：是什么文件啊？
Q：三月份广东省局出的一份关于药品包装标签备案的有关事宜的说明，基于放管服的原则，对这一类变更认为是可控的，就对这个没有要求备案。
A：这个问题我回答不了，我只能直接讲，因为这涉及管理问题。但从我们技术指导原则来讲，技术指导原则是建议，不是强制要求强制执行，是建议，全球都是如此。但是我们国内的指导原则通常来说更带有一定的行政的一些建议，包括技术，主要是技术建议。但是从我们整体的划分来讲，是把它放到了中等变更的范畴。
Q：那么这个有没有可能根据国内的一些实际情况进行一些调整。
A：这个就是根据国内的实际情况制定的分类标准。
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Q：今年二月份的时候发布了关于生物类似药适应症外推的指导原则，现在明确的一点是生物类似药是不能够自动外推，原研的每个适应症都要单独去申报。我想问一下老师，按照药审中心以往审评的其他生物类似药外推的这种案例，他们一般是按照哪个路径进行这个申报？是按照补充申请两报两批还是按照重大变更B类，还是其他情形？
A：生物类似药的话题是比较敏感的，通常来说，如果涉及到生物类似药的适应症的增加或者其他用法用量的变更，都是属于重大变更A类的。现在我们目前审评到的一些生物类似药外推适应症都是通过补充申请来增加适应症和用法用量的。但是参照我们已经发布的生物类似药外推的指导原则，申请人是需要评估生物类似药产品自身的临床对比研究的数据，还有药代动力学比对研究的数据，以及想要外推的新的适应症的不管是作用机制还是适应症的特点，或者是非临床比如说体外药效研究的对比结果，还有一些关键质量属性的研究，非临床研究的对比结果，来综合评估我们现在已经有的生物类似药的数据。包括药学，非临床和临床的数据，是不是能在不开展拟增加新适应症的一个新的临床试验的前提下，就能够外推的。如果符合我们指导原则中已经列出的一些情形的话，在一些情况下是可以免除这样的临床试验的，但是如果不满足其中的一些条件，那可能就需要在这个新的适应症中开展相应的临床比对研究，来确认我们的生物类似药对于这样的新适应症中是安全有效的，并且是和参照药是能够达到一致性的。
A：赵老师是从那个生物类似药适应症外推应该提供哪些技术资料的角度来讲，那申请人刚才其实也比较关注应该怎么申报。我补充一下，对于生物类似药来讲，如果参照原研药的适应症来进行外推的话，如果原研药的适应症是中国已批准的话，按照重大变更A类来申请。如果是中国没有批准的适应症，要按新适应症来申请。
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Q：有一个关于药品上市后变更过渡期的问题，想咨询下老师。对于涉及到说明书安全性相关信息的变更，实施时间我们是怎么确定呢？因为变更管理办法第25条里面，实施批准后的时间原则上最长，不能超过变更获批之日起六个月，涉及药品安全性变更的事项除外，具体以药品补充申请通知书载明的实施日期为准。我们有一个进口的产品，它涉及到的是一个临床重大变更B类，主要是修订了不良反应的发生频率以及增加了禁忌
A：变更管理办法里面只是限制了最晚应该变更的时间六个月，从申请人来讲我到底应该过渡期给多久，是基于产品变更的内容来确定的。假设说变更是一个禁忌事项的变化的话，如果是增加禁忌，那毫无疑问要尽快的尽早得变更，如果是减少禁忌，因为这个当时是给了灵活度的，每家包装标签印刷的量是不一样的，还有成本等问题，包括你要变更的安全性信息的内容到底会是一个多大的风险的提示，影响将来临床用药安全性是一个什么样的程度，来决定你应该如何选择过渡期。实际上是交给了申请人，但是申请人也不是自由选择的，是基于风险的高低来决定的。
Q：那我们是不是可以在申请表上写一个过渡期?
A：应该要看申请表有没有相关的要求，另外我们业务管理的老师看看能不能回答一下。应该考虑提供相应的时间，来进行一个评估，最后来明确多长时间是比较合理的。
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Q：我公司按照生物制品管理的体外诊断试剂想改变试剂外包装纸盒的大小和图案颜色，需要进行备案管理吗？还是按我司质量管理体系进行变更即可。
A：那我首先排除一下药学变更的范畴，我不知道药学变更里涉不涉及包装的变更，我只是从临床变更的角度来讲。在我们临床变更里面是提到，根据已批准的说明书修改包装标签，讲的是说明书的内容，包装标签上的所有表述，适应症、用法用量这些一定是和说明书是一致的。你现在提到的纸盒大小图案颜色在目前的管理体系和所有的说明书包装标签管理的要求里面，应该是没有在临床变更这块放进去的。因为随后我们可能还会基于修改说明书包装标签管理规定，是不是以后会有一些想法，因为包装盒大小可能不一定有太多的影响，但是颜色的改变，包括我们哪些事项要写的字体要更大，都是将来我们要考虑的一些因素。比方说包装标签中药品名称和适应都很重要，但是大家可以从药品安全风险控制的角度考虑，也许它的规格更重要，当然不同的品种情况不一样，我只是举个例子。我们都是基于怎么去控制风险来考虑这些说明书也和包装标签制定的问题。我们其实在原来说明书和包装标签管理里面其实是有一些要求的，但是我们未来是不是可以考虑，比方说一个药品有多种规格，可能护士配药的时候因为规格的差异，没有注意，字体又很小，就用错药了，这个都是有一些调查研究的数据支持的，所以将来都会去考虑优化。但是目前我们现在提到的都是说明书里的文字内容信息的变更，其他的变更管理的还没有涉及。
以下为前期收集问题的回答：
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Q：国外上市原因，已列入参比制剂目录，规格为200mg，我国已有数家上市仿制药，产品规格为100mg，是属于较老的批准文号。原研国外上市的参比的适应症和国内已经批准的适应症是一致的，但是用法用量是不完全一致的。申请人想要参考原研参比制剂200mg进行仿制开发，是否可以增加100mg的用法用量？如果可行的话是否需要进行临床研究，需要进行哪些临床相关的研究，提供哪些临床试验数据。
A：这种情形，首先要明确国外上市的原研产品的200mg的用法用量是不是适用于国内已经批准的同类的仿制药的100mg的用法用量。首先，这个产品可能两者是不一致的，那么之前想要参照原研产品200mg进行仿制开发，增加国内这个100mg已经批准的同类药的用法用量。这种情形下首先要要去分析来评估这个200mg的制剂，是不是能够满足100mg用法用量的需求，这个可以参照我们总局以前发布的一个对于药品规格是否合理评价的一个公告。如果100mg用法用量是在200mg制剂上能够完全实现的，不违背批准的用法用量的情况下，应该可以不提供相应临床研究数据。但如果是200mg规格对应用法用量和国内100mg已经批准的是有差异的，这个时候可能是申请人需要开展相应的研究，来支持200mg规格对应的用法用量，在中国患者人群中安全有效性数据是怎么样的。
A：补充一下。刚才讲的是技术角度的考虑，其实是挺有挑战的一个问题。实际上是说，我们现在参比制剂目录列的产品，和我们国内现在批的是不一样的。就是适应症是一样的，但用法用量和规格是不一致的，刚才其实前面已经讲到了，一定要分析为什么我们国内和国外产生不一致的原因，哪一个更合理，我们来考虑，实际上我们曾经也有类似的品种的处理上，我们也有后来调整参比制剂的，当然这个一切的都是取决于现有的数据的情况，已有的数据的情况的分析。那么另外一个问题的就是说我参考原研200mg仿制开发，能不能增加100mg的用法用量，实际上这就是取决于这个产品到底在中国人应该用多少剂量的问题，如果他的推荐就是100mg，其实你没有必要研发200mg，如果它的起始剂量是100mg，然后他的病人控制用药的效应不一样，因为每个人个体都是不同的，它可能需要增加的200mg剂量，那你是可以考虑200mg剂量的申请。所以这块呢，可能还是具体的情况来分析。
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Q：这个问题跟变更有关也跟三类申请有关，已上市药品增加国外已批准境内未批准适应症，新适应症需要在原有规格基础上增加新的规格。请问是否可以按照新增适应证直接提出新的 NDA？还是对于新增的规格需要提出IND。
A：这个问题其实特别有代表性，我在这倒不是说直接回答这个问题，只是想跟大家分享一点，就是我们怎么去考虑药品的申报，一个药品，它首先是它到底用于什么样的病是有效安全的，所以我都是紧密围绕着这个人群应该用多大的剂量来考虑规格，我不是报规格，我是报疾病和用法用量，我的推荐的(用量)，然后我的规格只是支持用于某个疾病某个用法用量的。所以如果他是新增适应症，就那按照新增适应症申报就好了，那么随之带来的就是这个适应症的用法用量的调整，以及相应的规格的支持。而跟这个规格没关系，所以不用去变更规格，只是增一个新规格，这完全是两个因果关系。
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A：已上市中药临床变更，尤其是涉及增加儿童群体及对应新规格指导原则，这个因为涉及中药，如果是共性问题，其实就参考我们现在化药和生物制品临床指导原则就可以作为初步参考。但是后续中药应该会有相应的指导原则出台，以后续出台的为准。
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Q：另外一个是如果企业根据上市后安全性警戒的数据更新特殊人群用药安全信息，并没有临床试验和非临床支持，应当按照重大A类还是重大B类申报。
A：这个按照我们指导原则，更新特殊人群用药的安全性信息，通常需要上市后安全性警戒数据，通常是按照重大变更B类来申报。
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Q：溶解冻干粉注射剂所用灭菌注射用水的体积变化，是否属于用法用量变更，属于重大变更。
A：这个问题其实也非常典型的一个共性问题。我们在内部其实关于这块进行了多次的讨论，那么我们始终还是围绕着你这个产品提供的这个用量是不是进行了实质的变化，体积的变化是否带来实质的变化。比方说100ml 0.5g，和200ml 0.5g，从药学来讲可能浓度也变了，但是从我们来说，总量是没变的。那么我们比方说抗生素的产品，我可能滴的时间不同，如果说他在相应的时间长度下给与这个剂量都是安全有效的话，我们认为他给的量是一样的。所以这个大家可能需要稍微区分一下，还是不太一样的。有的时候比如眼科局部用药的话，如果溶剂体积变了，主药不变，那么它的实际给药浓度就变了，它的浓度就是用法用量，所以你的体积变化如果带来的浓度变化，对于局部用制剂来讲，它就是用法用量的变化。所以不同的情形可能都有所不同。
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