作者｜孙骏 等（江苏不良反应监测中心、中国药科大学）
内容来源｜中国药物警戒2020.10
2019 年8 月26 日颁布的《中华人民共和国药品管理法》（简称《药品管理法》）明确提出实施药品上市许可持有人（简称“持有人”）制度，要求持有人对药品全周期、全过程、全链条负主体责任；同时明确我国建立药物警戒制度，因此持有人也将是药物警戒制度实施后的责任主体。
自2013 年12 月《药品管理法》修订工作启动以来，国内对药物警戒的研究不断深入。任经天等[1]重点阐述了风险管理框架下持有人应当如何开展相应工作；孙骏等[2]、曹璐娟等[3]、冯红云等[4] 从分析我国持有人开展药品不良反应监测工作的现状与问题入手，借鉴国外药物警戒经验，提出相关建议。但上述研究未对我国现行的药物警戒相关法律法规进行系统性梳理，也缺乏对持有人药物警戒工作职责的预测分析。
本文立足药品不良反应监测向药物警戒发展的背景，围绕《药品管理法》提出的药物警戒制度要求，梳理我国相关的法律法规情况，分析其中对于持有人开展药物警戒工作的职责要求，以期为持有人尽快有效开展药物警戒工作、监管部门制定药物警戒相关政策提供参考。本文所分析的药物警戒职责要求以药品上市后阶段为主，上市前阶段药物警戒工作的责任主体为药品注册申请人（简称“申请人”）。
1 我国药物警戒相关法律法规对持有人职责的要求
《药品管理法》发布前，我国虽未正式推行药物警戒政策，但一直积极适应国际标准，并将药物警戒的相关要求逐步纳入到我国的药品安全监管体系中[5]。同时，我国也发布了一部分药物警戒相关的规范和指南，为持有人开展贯穿药品全生命周期的药物警戒工作提供有效指导。本文对当前相关法律法规中对持有人药物警戒工作职责的要求进行了梳理。
1.1 法律—《中华人民共和国药品管理法》
1.1.1 总体原则
药物警戒理念贯穿药品全生命周期，不仅关注药品不良反应，也涉及不合理用药、质量不合格等多种药品相关问题，其核心是由药品不良反应监测提升为药品风险管理。对于药物警戒工作的主体，《药品管理法》第三十条规定“药品上市许可持有人应当依照本法规定，对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任”，并在第十章法律责任中新增了“药品上市许可持有人未按照规定开展药品不良反应监测或者报告疑似药品不良反应”“责令召回而拒不召回”等事项的罚则要求，不仅明确了持有人的主体责任，也大幅提升了对持有人开展相关工作的约束力。
自我国药品不良反应监测工作实施以来，持有人意识较为薄弱、开展监测工作积极性不足，《药品管理法》对于持有人主体责任的强调有利于推动药物警戒工作持续发展。
1.1.2 关键活动
1.2 部门规章—《药品不良反应报告和监测管理办法》
药品不良反应监测工作是我国发展药物警戒制度的基石。原卫生部颁布的《药品不良反应报告和监测管理办法》[6]（简称“81 号令”）于2011 年7月1 日起施行，作为药品不良反应监测工作的主要依据，其内容涵盖了立法目的、适用范围、职权划分、机构职责、报告制度、评价制度及控制措施等内容。
81 号令明确了监管部门和监测机构在药品不良反应监测工作中的职责，规范了药品不良反应的报告和处置要求，引入了定期安全性更新报告和重点监测制度，整体上强化了药品生产企业在药品不良反应监测工作中的角色与要求。
81 号令促进了我国药品不良反应监测体系的建设与完善，并为其后十几年间药品不良反应监测工作的发展指明了方向。然而随着行业发展和国内外形势的变化，81 号令的相关要求已无法完全顺应当前的药品监管形势，也难以囊括药物警戒制度下的工作内容及相关要求。
1.2.1 上市前药物警戒法规文件
2 018 年前，药品上市前阶段的相关法律法规主要为《药品注册管理办法》和《药物临床试验质量管理规范》。随着我国加入ICH，以及药品不良反应监测向贯穿全生命周期的药物警戒过渡转变，药品上市前阶段的相关法规体系进一步完善，工作要求持续向国际标准靠拢。2007 年7 月10 日发布的《药品注册管理办法》主要对临床试验期间不良事件的报告进行了规定，即“临床试验过程中发生严重不良事件的，研究者应当在24 h 内报告有关省、自治区、直辖市药品监督管理部门和原国家食品药品监督管理局，通知申请人，并及时向伦理委员会报告”，并对临床试验中出现大范围、非预期的不良反应或者严重不良事件或者有证据证明临床试验用药物存在严重质量问题时的处置措施进行了描述。
2020 年3 月30 日发布的《药品注册管理办法》（2020 年7 月1 日施行），除了进一步明确针对临床试验期间非预期严重不良反应等安全性风险信息的报告及处置要求外，新增了申请人应定期提交研发期间安全性更新报告（DSUR）的规定，该规定与ICH E2F 指导原则相对应。
与《药品注册管理办法》类似，2003 年8月6 日发布的《药物临床试验质量管理规范》对申办者与研究者记录、报告、分析严重不良事件的职责进行了明确；2020 年4 月26 日发布的最新版规范则在更新和细化安全性信息报告要求的同时，提出了安全性评价的具体要求，并将风险获益评估的理念贯穿全文。
2018 年1 月25 日，原国家食品药品监督管理总局（简称“原国食药监总局”）发布了《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》[7]（简称“10 号公告”），其中规定“自2018 年5 月1 日起，药物临床研究期间报告严重且非预期的药品不良反应适用《E2A：临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准》《M1：监管活动医学词典（MedDRA）》和《E2B（R3）：临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》”。
为落实10号公告的相关要求，2018 年6 月3 日国家药品监督管理局药品审评中心（简称“审评中心”）发布《关于发布〈药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序〉的通知》[8]，进一步明确了药物临床试验期间非预期严重不良反应（SUSAR）快速报告的报告途径和具体要求。
2018 年9 月13 日，依据ICH E2E 指导原则的要求，审评中心以电子刊物的形式发布了《抗肿瘤药物上市申请时的风险管理计划撰写的格式与内容要求》[9]，作为国内对于风险管理计划的首份参考性文件，该文件主要针对抗肿瘤药品种，对其他适应证创新药、已上市但尚未制定风险管理计划的产品也有一定参考作用。
1.2.2 上市后药物警戒法规文件
根据我国药品监管理念及国内外形势的变化，上市后药物警戒法规文件也呈现出前后不同的两个发展阶段。2011 年81 号令发布后，为落实其相关要求，国内监测体系进一步完善，相关法规文件的发布也出现一个小高峰。2012 年9 月，原国食药监总局发布了《药品定期安全性更新报告撰写规范》[10]，为药品生产企业撰写药品定期安全性更新报告（PSUR）提供指导。2013 年3 月19 日，原总局发布《关于推动生产企业开展药品重点监测工作的通知（征求意见稿）》，并附《生产企业药品重点监测指南》[11]，涵盖了对药品生产企业开展重点监测的技术要求、监测方案、总结报告等规定。
此外，2015 年7 月发布的《药品不良反应报告和监测检查指南（试行）》[12]，首次对药品生产企业药品不良反应监测工作的要求进行了细化梳理，以监管部门开展检查为契机进一步落实了企业的主体责任。上述法规作为促进81 号令实施的配套性文件，整体提升了药品生产企业对于药品不良反应监测工作的意识和能力。
2017 年10 月，《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》）[13]（简称“42 号文”）发布，首次提出由持有人承担不良反应报告的主体责任，并通过引入药品全生命周期管理、建立持有人直接报告不良反应制度等要求进一步强化了药品不良反应监测工作。我国于同年正式加入ICH，此后相关法规密集发布，进入由药品不良反应监测向药物警戒过渡转变的时期。
2018 年9 月，《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》[14]（简称“66 号公告”）正式发布，除落实持有人直报制度的相关要求外，还对持有人在建立健全药品不良反应监测体系、报告药品不良反应、分析评价药品不良反应监测数据及采取有效的风险控制措施等方面提出了系统性要求。
同时，66 号公告还起到了与ICH 相关指导原则相衔接的作用，可视为推动持有人由药品不良反应监测工作转向开展药物警戒的新开端。
为落实42 号文、66 号公告的规定，并推动ICH 指导原则在我国的转化适用，2018 年底至今，《个例药品不良反应收集和报告指导原则》[15]《上市药品临床安全性文献评价指导原则（试行）》[16]《药物警戒委托协议撰写指导原则（试行）》[17]《个例安全性报告E2B（R3）区域实施指南》[18] 和《药品上市许可持有人不良反应监测年度报告撰写指南（试行）》[19] 等文件陆续发布，为持有人具体开展药物警戒工作提供了技术指导。
2019 年11 月，国家药品监督管理局发布《关于适用<E1：人群暴露程度：评估非危及生命性疾病长期治疗药物的临床安全性> 等15 个国际人用药品注册技术协调会（ICH）指导原则》[20]，提示ICH E2E 指导原则也即将在我国落地实施。上市后阶段相关法规文件的不断发布，反映了国家对于药物警戒工作的重视，有利于发展符合我国实际的药物警戒体系，也为提升我国制药行业的整体药品安全责任意识和管理水平提供了良好机遇。
2 我国现行法律法规对持有人开展药物警戒工作的要求
根据《药品管理法》对药物警戒制度的描述，结合相关法律法规要求，将我国当前对申请人及持有人在药物警戒工作方面的主要要求概括为建立健全药物警戒体系和开展药品风险的监测、识别、评估、控制等活动。
2 .1 建立健全药物警戒体系
申请人及持有人应当建立健全药物警戒体系。申请人及持有人是药品安全责任的主体，应当指定药物警戒负责人，设立专门机构，配备专职人员，建立健全相关管理制度，直接报告药品不良反应，持续开展药品获益风险评估，采取有效的风险控制措施。
2 .2 开展药物警戒关键活动
药物警戒制度的核心是药品风险管理，申请人及持有人应当围绕药品风险的监测、识别、评估与控制的主线开展各项药物警戒活动。
2.2.1 监测
监测活动是指收集和上报与药品有关的安全性信息，是药品风险管理的基础，包括被动监测（自发报告）和主动监测两类方式。我国目前的上市后药品不良反应报告以来自医疗机构的自发报告为主，普遍存在漏报率较高、信息可利用性不足的问题。
持有人作为药物警戒工作的责任主体，应当主动收集相关信息并按个例报告的要求及时上报，以促进提高监测数据的总体质量。但当前持有人的被动监测活动多存在收集渠道不健全、报告数量少、信息不完整等问题，难以实现真实、全面的监测。在主动监测方面，持有人总体上缺乏开展主动监测的意识，在主动监测的方式方法及专业能力方面也有较大不足，亟需在法律法规层面予以进一步的推动和指导。
此外，在药品上市前阶段，申请人应按《药品注册管理办法》《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》等法规的要求及时向审评中心报告临床试验期间的非预期严重的不良反应和其他潜在的严重安全性风险信息。2.2.2 识别
根据国际医学科学组织理事会（CIOMS）的定义，药物安全信号是指通过一个或多个途径（包括临床观察和试验）获取的表明某种干预治疗和某个事件或某组相关事件之间可能 存在新的因果相关性，或揭示已知相关性新方面的不良或有益信息[21]。
申请人及持有人应当加强对监测信息的分析利用，定期对药品不良反应监测数据、临床研究、文献等资料进行评价，通过病例分析或结合数据挖掘等手段，识别潜在的风险信号，为深入研究药品安全性提供线索。
2.2.3 评估
评估活动旨在确认药品与信号之间的关联性并对信号紧急程度进行判断，是药品风险管理的重要环节。通过风险识别发现的安全性信号，为深入评估风险信息提供了线索，如对于一些提示有潜在风险的重要安全性信息，持有人应当予以重点关注，包括新的且严重不良反应、报告数量异常增长或者出现批号聚集性趋势等；持有人可通过病例系列回顾或开展上市后研究等方式，确认风险信号或研究风险的发生机制和影响因素，并持续评估药品的风险与获益。根据现行法规要求，申请人或持有人应当通过提交研发期间定期安全性报告（DSUR）、定期安全性报告（PSUR）以及年度报告等文件体现产品的上述评估结果。
2.2.4 控制
控制环节是指采取一定措施控制药品风险、减少药品伤害，是药品风险管理的核心。针对已确认的风险，持有人应当评估采取风险控制措施的必要性，并依据药品的具体情况、风险特点采取相应的风险控制措施，例如：发现说明书未载明的不良反应，应当及时修订说明书；对需要提示患者和医护人员的安全性信息，应当开展必要的风险沟通；主动制定风险管理计划，加强对已上市药品的持续管理。针对临床试验期间发现的重要风险，申请人也应主动或根据监管部门要求采取适当的风险控制措施。现行法律法规对申请人及持有人药物警戒工作的具体职责要求见表1。
3 建议
本文基于法律法规梳理结果，结合药物警戒发展形势及国内实际情况，为监管部门制定和实施药物警戒制度提出以下建议。
3.1 完善药物警戒法律法规体系，做到上下呼应、前后连续、新旧衔接
药物警戒与药品不良反应监测相比，在范围、内容、重点等方面均有差异。《药品管理法》已明确提出药物警戒制度，近年来发布的相关政策也在逐步向药物警戒拓展，然而现行的法律法规无论在结构还是内容上仍以药品不良反应监测为主线，难以满足药物警戒制度实施的需求。建议监管部门在法律法规层面予以系统性规划，整体上或可从以下几方面完善：
①从深入理解《药品管理法》所体现的药物警戒制度的定位及意义入手，逐级设计部门规章、规范性文件及其他工作程序的内容和要求，自上而下地优化结构、完善内容，实现上下要求的一致性和连贯性；
②遵循药物警戒贯穿药品全生命周期的特点，从加强风险管理的连续性、促进工作要求的统一性等角度，全盘考虑药品上市前、审批时及上市后的药物警戒活动及要求，做到流程连续、信息共享、标准相通；
③在药物警戒制度的整体框架下，厘清新旧法规文件的关系及差异，对内容相近的加以整合，对内容矛盾的予以调整，对不再适用的适当删减，保证新旧法规合理衔接、互为补充。
3.2 配套细化指南，实施精准化指导，促使持有人有效开展药物警戒活动
持有人作为药物警戒工作的责任主体，其如何尽快开展药物警戒工作、提升药物警戒能力值得关注。现阶段，国内行业持有人开展药物警戒具体工作，尤其对药品风险管理、上市后安全性研究等起步较晚、持有人意识及能力相对薄弱的环节，更需要尽早予以明确要求和详细指导。建议监管部门在完善药物警戒主要法律法规的同时，从持有人相对薄弱的工作环节入手，科学制定具体的指导性文件，例如上市后安全性研究、风险识别与分析、风险获益评估、风险管理计划、风险控制等，引入符合国情和适应发展的理念和方法，从理论上提供详细参考；同时，通过多种手段、多种方式实施对持有人的精准化指导，例如针对不同类别持有人开展专题培训，按区域或按品种进行先行试点，打造示范单位或典型案例等。
3.3 合理设计监管路线，加强监管力度，推动药物警戒制度落到实处
法律法规的施行及持有人主体责任的落实离不开监管的有效督促，特别是在药物警戒制度推行之初，如何通过监管活动对持有人履职情况进行评估和促进显得尤为重要。监管部门可从落实持有人相关法律法规责任入手，合理设计监管路线，加强监管力度，促使持有人在提升药物警戒意识的基础上自觉加强合规性及能力建设
，例如：可根据药物警戒相关法律法规调整和细化检查指南，加强检查力度，落实检查结论，通过检查评估持有人工作现状、促进持有人自我提升；
可依据《药品管理法》中对相关法律责任及行政手段的原则性描述，进一步完善对持有人药物警戒工作开展不到位的罚则要求，明确约谈、责令改正、处罚等监管手段的具体要求并合理运用，达到督促持有人提升合规性的目的；可将药物警戒工作中的关键活动与药品审评审批相关联，包括药品申请注册时要求特定品种提交风险管理计划，药品申请再注册时核实定期安全性更新报告、上市后安全性研究、风险管理计划等执行情况。
综上，通过完善药物警戒法律法规体系，建立健全药物警戒体系，促使持有人开展药物警戒活动，推进我国药物警戒的良性发展。
参考文献：略
