【翻译 第五章 Ⅱ】ISPE新指南:清洁验证生命周期——应用、方法和控制

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【翻译:第1章】ISPE新指南:清洁验证生命周期——应用、方法和控制

【翻译:第4章Ⅰ】ISPE新指南:清洁验证生命周期——应用、方法和控制

【翻译:第4章Ⅱ】ISPE新指南:清洁验证生命周期——应用、方法和控制

【翻译 第五章 Ⅰ】ISPE新指南:清洁验证生命周期——应用、方法和控制

5.2 原位清洗(CIP)

CIP 的基本原理是通过用洗涤剂使得污染物悬浮或溶解在溶液中,从而达到从产品接触表面去除杂质的目的。污染物转移是通过在要清洗的表面上倾倒或喷洒冲洗洗涤剂溶液,通过撞击、级联表面作用、溶解的组合作用清洗污渍。CIP 通常是指通过HMF/SCAOA 控制的由喷雾装置和洗涤剂剂输送组件组成的自动化系统。

5.2.2 CIP定义

CIP 是将不需要的活性物质和化学物质从产品接触表面去除,这种接触表面通常指的是不需要拆卸在原地就能被清洗的表面。那些不能通过CIP在其工艺位置上清洗的部件按照COP程序从设备中移除。在大多数情况下,CIP使用液态洗涤剂。在某些API 工艺中CIP使用的洗涤剂为挥发性洗涤剂。

5.2.3 CIP清洁工艺

工艺设备需要满足如第十章所述的设计、制造、MOC、安装、检查 和维护的具体标准。

相比于手动清洗,设备以及管道系统CIP显示产生较少磨损损坏。自动化CIP减少了清洁和维护所需的人力,并且减少了停机时间而提高了工艺系统的运行率。同时,自动化系统相交人工清洗,可重复率较好。

虽然CIP工艺设备的选择是重要的,但大量的经验表明,成功的CIP 程序的运行的作用远远超过了泵、罐、仪表、阀门等CIP 可清洁部件的选择和应用。清洁CIP工艺的设计需要考虑单元操作过程、选择有利于清洗的设备设计、工艺设备布局和工艺的互连管道设计,以便通过配置到CIP 系统中进行适当的清洗。通常需要设计一套专用的CIP 系统。

CIP 应用于各种制药工艺,包括液体(生物技术、肠外软化、静脉注射液、血液分馏)制造设备和固体药物制造设备。液体CIP 设备包括储罐、过滤器和离心机;而固体CIP 设备包括用于流体床干燥器和用于结晶、过滤、干燥的装置、混合和半成品分装设备。

5.2.4 CIP系统

CIP 系统是一个由通常包括罐体在内的各组件组成的封装系统。通常包括泵、 热交换器、 化学进料设备、阀门、仪表和系统控制装置。见图5.1。此系统旨在提供储罐和加工容器的自动控制喷雾清洗操作和产品转移管道系统的泵再循环清洗。集成系统使前述TACT 关键因素实现完整、统一的控制成为可能。实际的现场经验表明,将水泵入工艺罐比通过CIP 回路将其带回CIP 系统更容易。对于双泵系统,洗涤剂和洗涤剂清洗溶液必须连续地从被喷雾清洗的容器中带出,其速度需等于溶液供应,以确保返回泵持续运行。不一致的CIP返回条件造成调试和验证挑战,因为T如表面清洗作用、化学溶液浓度和循环时间等变得不可复制。根据工艺设计、设施布局、项目预算和其他考虑,应当由工程师决定CIP 返回条件的最佳配置。

溶液回流可通过以下方式完成:

重力

返回泵

喷射器(由文丘里流效应产生的真空)动力

以上几点的某种组合

重力回流流-重力CIP回流适用于在一个或多个级别以上的清洗槽再循环单元。储罐出口和回流管道系统需要有足够大的尺寸以允许回流重力差。通过合理的工程设计,重力排水比其他方法更有效、更可靠从CIP电路中完全除去液体。

泵送回流流-如果回流头能连续从被清洗的泵到具有足够净正吸头(NPSH)的泵入口,那么低速(1500 rpm)离心回流泵,无论是与头部旋转45度垂直或“自吸”类型,都能提供有效和可靠的回流流, CIP返回泵水温升高会降低性能。

喷射器辅助回流——CIP系统中包含的动力泵和喷射器的组合可建立喷管辅助CIP回流系统。由喷管辅助的CIP系统将同时抽取空气和水并创造真空CIP回流动力。

组合-喷射器回流可以作为短期CIP回流运行的唯一动力最小静压头,喷射器通常与重力回流或CIP回流泵一起使用。喷射器不断启动回程泵,回程泵反过来能够处理空气-水混合物。喷射器

性能,相对于产生的真空能力,在升高的水温下降,但通常保持足够的真空,从而保证在被清洗的过程罐内的无液体滞留,能有效地保证CIP回路。

正确应用CIP系统、回流动力和管道安装可使CIP清洗操作具有高度的均匀性和可重复性。参见图5.2

5.2.5 管道内CIP流速

CIP溶液在管道系统中的流动必须有足够的流速,以确保管道完全被淹,并经历湍流的冲刷作用。

紊流的定义是雷诺数超过4000。雷诺数是惯性力与粘性力之比的量度。当雷诺数大于4000时,CIP流体的流动可以预期得到足够的湍流作用[49]

然而,雷诺数并不能解决诸如分支、三通、弯头和从长水平管道运行中清除空气栓等因素。如果清洗溶液没有直接与被CIP清洗的表面接触,就不能确保有效的可重复的清洗。

对于各种工艺中的清洗流速,普遍接受的准则是达到1.5 m/s的流速:

L/D ~ 2

L=分支延伸的长度,例如到带帽的三通阀或到阀门的长度

D=三通或阀门加长组件的内径或公称尺寸

此外,系统分支组件的延伸必须在水平面上,因为向上将会滞留空气,向下会滞留颗粒物。如果L/D/或系统分支组件的延伸方向与推荐的方向不同,将速度提高到3 - 5 m/sec可以使足够的洗涤剂在直接的湍流中与被CIP清洗的表面接触。然而,在一些几何形状地管道中,腿的过度延伸,受影响的区域不适合用CIP清洗。

5.2.6 CIP喷淋设施

CIP喷雾装置主要有两种类型:静态定向喷淋喷雾装置和旋转喷雾装置。任何喷雾装置都需要永久蚀刻和/或配备销钉锁,以便当从容器中取出固定装置进行检查、维护等时,喷雾装置只能以正确的方向放回容器中。

静态定向喷淋装置的工作原理是大容量、低压连续作用于所有容器表面。这确保了所有的表面都能一直得到溶液覆盖。可接受的洁净设计是,垂直存储容器需要周长[32]的每直线英尺9.511.3 LPM。用喷雾装置能将大部分流向上部水头和折节半径处的侧壁区域的流动进行清洗。重力则能在侧面和底部的头部得到清洗。

特定的水流可以流向内部部件,如挡板、搅拌器叶轮、罐侧壁喷嘴等。在这些情况下,需将喷洒流流量增加到9.5 ~ 11.3 LPM,以达到总喷雾流量要求[32]。静态喷淋装置通常在1 x 105pa - 2 x 105pa的压力范围内工作。基于三维CAD建模的静态喷雾装置的开发,为确保最大覆盖面积开辟了道路。参见图5.3。该方法在工艺设备三维CAD设计模型上叠加喷淋装置的轨迹路径,以定位喷淋装置和定向喷淋的单个位点,以定位难以清洁的区域,并在必要时提供额外的喷淋覆盖。

静态喷淋装置需要定期维护检查,以确保孔没有被堵塞。静态装置的例子如图5.4所示。

旋转喷雾装置的工作原理是在容器表面的小容量、高压作用。图5.5是旋转喷雾装置的示例。该喷嘴由CIP流体的供应压力为动力,沿垂直和水平轴进行齿轮传动旋转。旋转喷雾装置通常在38bar的压力范围内工作。每旋转一圈覆盖少量表面。随后的旋转逐渐更加密集,直到在多次旋转之后覆盖全表面,通常是在10- 20分钟内2050次循环。

旋转装置在CIP期间需要传感器检测以确保旋转速度,同时需要定期维护以更换密封件和轴承,并进行检查以确保孔没有被堵塞。

无论使用静态或旋转装置,都必须确保CIP装置的流量与产品管道的要求相匹配。例如,储罐喷雾装置的流量不仅要与清洗工艺储罐所需的流量相称,而且要与清洗工艺储罐出口阀和下游所需的流量相称。

5.2.7 CIP循环开发

清洗周期因行业而异;然而,它们是基于同样的原则:依次使用各种性能不同的溶液,以获得理想的清洗效果。例如,碱性溶液有助于分解蛋白质和脂肪,而酸性溶液有助于中和碱性条件和去除无机物。清洁循环的开发应考虑到残留物的特征信息,以确定最有效的条件和参数的组合。CIP需基于避免不必要的公用设施和化学品浪费,并实现在最短的时间清洗干净的考虑下进行优化。开发时的设备需可以测量溶液的pH值、体积流量、浊度水平、温度、时间和压力。这些参数可用于定义不同周期的起点和终点。循环开发将选择和证明最佳的顺序和清洗步骤的组合,以实现一致的,稳健的,和可验证的清洗过程。

下面的CIP循环例子是典型的用于主要由蛋白质、碳水化合物、脂质和水溶性盐组成的生物工艺残留物的水基清洗。对于需要溶剂清洗的非生物、化学合成过程残留物,CIP循环可能与下例有很大不同,因为该循环可能部分或全部由一种或多种非液态溶剂组成。

CIP例子

CIP前活动

残余的产品物料需尽可能地从工艺设备中移除,例如在液体的情况下排放,或在干固体的情况下倾倒。

不适合CIP清洗的工艺系统部件需采用其他方法进行清洗。如果被移除组件的位置在CIP溶液逸出的地方留下了一个开口,则使用CIP可清除的封闭方法对该位置进行密封或封盖。

任何完成CIP供应和回流通道所必需的手动连接都是使用软管、管道阀芯件和u型弯头转移跳线等组件完成的。在CIP过程中,手动阀门应被设置到所需的位置。

CIP循环开始

自动化CIP循环应该在生产结束后开始,时间不超过验证的DHT

第一次冲洗或初始冲洗阶段

在最初的冲洗过程中,容易分离的物质会被从设备表面去除。通常,绝大多数活性物质和化学物质在第一步就被除去了。对于含有蛋白质的活性物质或化学物质,初始冲洗水通常在环境温度下进行,以减少蛋白质变性的机会,从而导致附着在设备表面。相反,对于含有高脂成分的残留物,加热初始冲洗可能有利于防止凝结。

对于喷淋装置,循环开发的起始点是三次连续的喷淋组合,30秒表面冲洗接触时间,然后排出。连续的漂洗排水组合有助于确保当不溶性物质从设备中漂洗时,它能被带到出口到CIP回流。对于产线,一个连续的初始冲洗量(其顺序为总线容量的两倍)是一个典型的起始点。初始冲洗时间应在循环开发过程中进行调整,其基础是在所需的循环时间和用水量之间达到一种平衡,即易于分离残留物的优化去除。

系统排水阶段

排放阶段允许溶液通过CIP回流完全从容器和/或管道中排放,提高后续步骤的清洗效率。

碱性洗涤剂清洗阶段

碱性洗涤剂可以是碱溶液或与润湿剂和其他添加剂结合。当符合前述TACT原理的动作(流量和压力)、化学浓度和温度标准的溶液与设备表面接触时,碱洗涤剂的洗涤时间开始计时。

对于喷淋装置,碱洗涤剂清洗循环时间的起始点为10分钟接触时间。对于产线来说,一个连续的初始冲洗量(总容量的五倍)是一个典型的起始点。洗涤剂清洗的适宜参数根据洗涤剂供应商的建议进行调整,以实现所需的表面清洗效果。

这一步骤可以是单次循环或再循环,即清洗剂从CIP系统的再循环/洗涤槽输送到设备,然后直接排出或通过再循环设备返回CIP系统再次清洗。

气体吹扫(空气)和排放阶段

气体净化是利用洁净的工艺空气或氮气,在提供下一阶段的溶液之前,先对CIP供应管道和工艺管道中的残余溶液进行净化。排液阶段紧随气体吹扫阶段,以减轻压力,并排液。

中间冲洗阶段

在进行后续循环阶段之前,使用中间漂洗步骤从设备表面去除残留的洗涤剂。

对于喷淋装置,起始点是连续两次冲洗-排水组合,30秒表面冲洗接触时间,然后完成容器排水。对于工艺线,连续的中间步骤冲洗量应是总线容量的一倍。

酸性洗涤剂清洗阶段

酸性洗涤剂可以是酸溶液或与润湿剂和其他添加剂结合。酸性洗涤剂有助于中和残留物的腐蚀性,去除矿物盐和氧化物。当满足TACT原则的动作(流量和压力)、化学浓度和温度标准的溶液接触设备表面时,酸性洗涤剂的清洗持续时间开始计时。

对于喷淋装置,酸性洗涤剂清洗循环开发的起始点是5分钟接触时间。对于产线来说,一个连续的初始冲洗量(总容量的2)是一个典型的起始点。清洗剂清洗的适宜参数根据清洗剂制造商的建议进行调整,以实现所需的表面清洗效果。

气体吹扫(空气)和排放阶段

气体吹扫是利用洁净的工艺空气或氮气,在提供下一阶段的溶液之前,对CIP供应管道和工艺管道中的残余溶液进行净化。排液阶段紧随气体吹扫阶段,以减轻压力,并排液。

最终漂洗阶段

在最后的漂洗阶段,需清理化学洗涤剂残留物,同时可使用在前几个阶段使用过的相对低质量水。对于喷雾装置,循环开发的起始点是三次连续的漂洗-排水循环,30秒表面漂洗接触时间,然后排液。对于产线,一个连续的最终冲洗量(总容量的两倍)是一个典型的起始点。应根据在线冲洗水溶液电阻率和/TOC标准,调整最终冲洗时间以达到清洗的最终验证状态。

最终气体吹扫和排放阶段

气体吹扫是利用洁净的工艺空气或氮气,在提供下一阶段的干净溶液之前,对CIP供应管道和工艺管道中的残余溶液进行净化。在气体吹扫阶段之后是最后的排放阶段,对工艺设备、工艺管线、CIP系统和CIP供应/回流管线进行完整的排放。

CIP后活动

COP拆除的系统组件需重新安装到其使用位置。

对于后续工艺条件来说,任何必要的手动连接都是使用软管、管道阀芯件和u型弯头转移面板跳线等部件完成的。手动阀门被设置到后续工艺条件所需的位置。

如适用,应进行消毒。

清洁效果保持时间(CHT

此过程时间从CIP结束或灭菌结束时开始。用于后续生产的设备,应在CHT结束前开始使用。附录7为详细实例。

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发布于 2020-09-24 © 著作权归作者所有

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  • 简单1-1 32天前

    期待更多,谢谢分享

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