新政下生物制品临床试验期间药学变更思路及案例分析

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    2020年9月10日,国家药品监督管理局药品审评中心官网发布《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指南》征求意见稿,此次的征求意见稿的发布,突破性地提出了临床试验期间变更的实际申报要求,弥补了国内生物制品临床试验期间变更监管的空白,2020年是新《药品管理法》、《疫苗管理法》在2019年12月1日实施后新监管时代的起步之年,临床试验期间生物制品药学变更如何合规是当前生物制品申请人最迫切关心的问题之一。

一、我国生物制品临床试验期间药学变更监管概况

我国生物制品临床试验期间药学变更的科学监管制度及系统性尚需进一步完善,涉及到临床试验期间药学变更的法规目前主要有2020年7月1日施行的《药品注册管理办法》有相关描述规定:即药物临床试验期间,发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的,申办者评估认为不影响受试者安全的,可以直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告。可能增加受试者安全性风险的,应当提出补充申请;但《药品注册管理办法》未明确补充申请技术要求,此次的《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指南》征求意见稿的发布,突破性地提出了临床试验期间变更的实际申报要求,弥补了生物制品临床试验期间变更监管的空白,有助于确保受试者安全,推动协调生物制品临床试验及上市注册进程,同时也为生物制品研发者提供临床期间药学的研发思路、方法及阶段性要求。

二、临床期间变更的一般原则的思考

药物临床试验是指任何在人体(患者或健康志愿者)进行药物的系统性研究,以证实或揭示试验药物的作用、药理和(或)其他药效学方面的作用、不良反应及(或)试验药物的吸收、分布代谢和排泄,其目的是确证试验药物的疗效与安全性而开展的系列性研究。临床试验期间变更管理属于药品全生命周期管理的一部分,CDE首先从顶层设计层面提出了临床研究期间药学变更评估一般原则,相对清晰的指明了针对新药开发临床期间药学变更的风险评估的一般原则:

(1) 【早期临床研究阶段】:

早期临床是指临床药理和探索性临床,原则上应包括初步的安全性评价、药代动力学研究、初步的药效学研究和剂量探索研究。早期临床研究阶段药学变更可能较多,药学方面的评估可综合考虑评估,但仍需结合临床使用剂量着重关注安全性风险,如细胞培养用培养基等原材料变化可能引入的外源因子,工艺变更对病毒/细菌灭活直接或间接的影响,以及对新杂质/杂质的质量控制等。原则上,生物制品临床期间药学研究和变更在确证性临床试验结束之前完成,生产工艺、处方等应宜基本锁定并达到稳定,工艺规模和标准应与未来商业化生产相当,从而能够使确证性临床试验阶段的场地、规模、工艺等方面与商业化生产的衔接更加密切。

(2) 【确证性临床研究阶段】:

确证性临床是指获得用于支持上市的核心有效性数据的临床试验,此阶段发生的药学变更除需重点关注受试者安全性外,还需兼顾临床试验结果的可衔接性。由于生物制品临床开发的不确定性,确证性临床完成后的生物制品药学变更(如进口的细胞培养用培养基等原材料短缺、临床期间对工艺认识更新等)难以避免。即便如此,对影响生物制品安全性和有效性的重大变更(如变更病毒灭活工艺、变更制剂处方等),一般也不建议在该阶段实施,除非有极为充分的数据支持。

三、临床试验期间药学变更案例分析

生物制品在临床试验期间,当发生药学相关变更时,申办者应当充分的评估变更对于受试者安全的影响在变更前应充分理解产品的性质,评估变更的风险,充分了解法规要求、临床设计和药物开发策略,尽量避免走补充申请的路,笔者建议研究工作可从三个步骤考虑:

(1) 首先:查变更对象

生物制品变更对象一般可划分为原液(原料药)和制剂,原液和制剂的性质及变更对产品的影响程度是有差异的,此次CDE发布《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指南》给出了原液和制剂变更分类为了方便大家查阅,笔者整理汇编如下:


(2) 第二步:查变更分类

笔者建议根据药学变更对临床受试者安全性、临床试验结果可衔接性影响的可能性大小,可将临床期间的药学变更分为重大变更和一般变更此次CDE发布《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指南》给出的重大变更示例非常有限,现实过程中生物制品临床期间的变更多种多样,申请人在进行药学变更研究时,基于风险评估的思路,需结合品种特点和具体的变更内容,评估变更对药品质量、临床试验受试者安全性、临床试验结果可衔接性的可能影响,并开展相应的研究工作,另外CDE目前也开通了良好的沟通交流会渠道,鼓励申请者通过申请,加强与官方的直接沟通。CDE同样会组织专家进行意见评估,会基于专业和科学的判断给到申请者意见,重大变更示例下表所示:


(3) 第三步:查变更申请的资料要求

    对于可能增加受试者安全性风险的重大药学变更,临床试验申办者应及时递交补充申请。根据变更的具体事项,笔者建议从以下几个方面准备临床期间的变更申请的资料:

1、明确变更原因,详细说明变更事项;
2、若涉及生产用原材料的变更,需提供必要的来源证明性材料;
3、若涉及工艺变更,除分析变更步骤的可比性外,还应分析变更对下游工艺及产品的影响,特别关注对下游病毒灭活/清除工艺的影响,必要情况下应重新开展病毒灭活/清除工艺的验证。提供工艺变更前后关键工艺控制指标的可比性分析数据(如中间体纯度和活性、相关杂质的去除、产品收率等),理论上随着产品的开发程度的不断加深,申办者需提供的工艺关键控制指标的可比性数据应不断完善;
4、若变更造成杂质谱的变更,应对新增杂质进行必要的鉴别,并分析其对临床用药的影响;
5、对变更前后的产品进行全面的质量对比研究(如结构表征、生物学活性等);
6、如需要,提供强制/加速稳定性对比研究数据以及长期稳定性数据,提供变更后稳定性研究计划,并承诺按照稳定性研究计划进行稳定性研究。
7、若涉及,提供直接接触包装材料的相容性研究数据;
8、若必要,应进行非临床、临床研究,以桥接不同开发阶段的数据。

参考文献

[1] www.cde.org.cn

发布于 2020-09-13 © 著作权归作者所有

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